细胞因子与CAR-T免疫疗法的“相爱相杀”

CAR-T免疫疗法的显著疗效，给无数患者带来了“治愈癌症”的曙光，但是CAR-T疗法也存在一些急需解决的问题，比如严重的副作用：细胞因子综合征（CRS）。有研究数据证明，CAR-T治疗后会有77%的病人出现细胞因子综合征的不良反应。

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细胞因子综合征一般出现在对人体完成CAR-T输注后，体内的T细胞就会被激活，并进行快速增值，这时就会使TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等细胞因子的过度级联释放。细胞因子与多种免疫反应有关，临床表现为发热、血压低、呼吸困难、凝血障碍等。总之，细胞因子综合征就是CAR-T治疗过程中，人体内免疫细胞大量分泌细胞因子，造成严重的非特异性炎症反应。

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但是，在免疫过程中想要杀伤靶细胞是离不开细胞因子的。细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节。

因此，在CAR-T细胞完成回输后，需要通过释放大量的细胞因子来杀伤靶细胞。也就是说，CRS反应不能仅仅看做是CAR-T反应的副作用，还是细胞免疫疗法产生疗效的临床表现。在研究CAR-T细胞免疫疗法是不可避免的需要对细胞因子进行分析。目前临床上，一般通过检查TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞因子的上升指标，来检测CRS的严重程度。在出现严重病情时，可以选择输注IL-6R单抗药物阻断免疫系统的激活，或者采用激素（地塞米松、甲强龙等）处理。

CRS作为CAR-T免疫疗法中发生最频繁、症状最突出的急性不良反应，变化多端、错综复杂，可能是由一种或多种细胞因子引起的，所以对细胞因子综合征的研究大多都需要分析多种细胞因子的联合作用。北京义翘神州作为一家蛋白、抗体生产研发公司，拥有超过千种的细胞因子产品，可以满足广大科研用户对不同级别、种类细胞因子的需求。

科学家们为了揭示致命性细胞因子的机制，阻断CAR-T治疗过程中的CRS，一直在进行着孜孜不倦的研究，并且不断的取得新进展、新突破。

在近期的Nature杂志上发表了一篇题为：“Disruptionof a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine releasesyndrome”的文章，研究人员发现细胞因子释放与肾上腺素等儿茶酚胺类物质有关。这类物质合成受到限制就可以有效的控制CRS的发生。对多种癌症小鼠模型进行免疫治疗，儿茶酚胺类物质得到抑制时，能够降低细胞因子产生，增加小鼠存活率，对治疗效果没有影响。在本次实验用于抑制儿茶酚胺的合成的药物已经被批准用于临床研究，因此，研究人员称：避免CAR-T细胞治疗出现细胞因子综合征的药物已经出现。

“NatureMedicine”杂志同期发表两篇文章，同时发现在CAR-T免疫治疗中避免细胞因子综合征的新方法。这是两个不同研究团队的结果，其中一项研究通过小鼠模型模拟CRS发生的情况，发现IL-1是导致CRS的关键因子，并成功找到一种药物用来抑制CRS。另一项研究也证实IL-1细胞因子的关键作用，但是他们“另辟蹊径”，对T细胞进行遗传改造，使CAR-T细胞增加了一个抑制基因以防止CRS的发生。

有关CAR-T如何避免发生细胞因子综合征的研究，还涉及到其它的细胞因子，比如IL-6、GM-CSF。相信随着细胞因子作用机制研究的不断深入，科研人员一定可以让CAR-T细胞治疗在保持最大疗效的同时，防止细胞因子综合征的发生，找到新的药物靶点或机制，避免长期使用激素对CAR-T治疗造成的长期疗效影响。

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参考文献：

1. Wang Z, Han W. Biomarkers of cytokinerelease syndrome and neurotoxicity related to CAR-T cell therapy.Biomark Res. 2018 Jan 22;6:4.

2. Norelli M, et al. Monocyte-derived IL-1and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndromeand neurotoxicity due to CAR T cells. NatMed. 2018 Jun;24(6):739-748.

3. Verena Staedtke, et al. Disruption of aself-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome.Nature. 2018 Dec 13:273-291.

4. Giavridis T, et al. CART cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophagesand abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018 Jun;24(6):731-738.

5. Sterner RM, et al. GM-CSF inhibitionreduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhancesCAR-T cell function in xenografts. Blood. 2019 Feb 14;133(7):697-709.

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