临床试验成功率和治疗关注点的趋势

就新药获准上市来说，去年是生物制药企业多产的一年，丰收的一年。2018年有59种新药获得FDA批准上市，42个新药获得EMA推荐，一时间，成功似乎离我们并不遥远。这究竟只是短暂的成功还是这种趋势将继续下去？

带着这个问题，在这里我们将展示来自国际药物研究中心（CMRInternational）的数据，该组织经营着一个创新生物制药企业联盟，以类似的基础评估各个公司的研发绩效。该联盟包含30多家大，中，小企业，按照研发支出计算，它们占据了全球排名前20制药企业的80%。我们还分析了治疗领域的关注点和新药的发明者，想以此来进一步阐述新发的趋势。

据CMRInternational可靠数据显示，药物研发最后阶段(临床III期到发布)的成功率从本世纪初的1/2增加到了现在（2015-2017统计数据）的2/3（如图1.A）。与此同时，II期临床成功率相对保守，仅有1/4的II期临床试验成功进入到III期（如图1.A）。或许有人会说，从成本的角度来说，II期临床失败的损失比起III期临床失败要少很多。然而，II期临床的低成功率使得目前一种分子从II期到进入市场的成功率降低到不到1/6。最后看临床I期到药物发布的成功率仍徘徊在低于10%。

一项研究对2016-2018年临床失败的原因进行了分析，数据显示在过去的3年里并没有多大的变化，安全性和有效性方面是79%vs 76%,操作或者技术上的缺陷1%vs 3%,13% vs 15%属于战略调整的结果，7%vs 6% 属于商业原因。

为了提高命中率，21世纪初备有种受推崇的模式—鸟枪法—就是多条管线多个项目齐头并进的推进。数据显示，在过去的10年里，制药公司在早期研发阶段就已经开始认真选择重点布局，早期研发项目总数锐减（如图1.B）。这种下降部分可归因于行业内的整合，尤其是本世纪初辉瑞(Pfizer)与惠氏(Wyeth)，默克公司(Merck&Co.)与先灵葆雅(Schering-Plough)的大规模合并之后。然而，我们似乎可以合情合理的得出这样的结论:制药公司也在履行它们的公众愿望，围绕它们所选择的专营权建立“卓越中心”，大的制药公司也不例外，他们也在加大对特定治疗领域的关注。此外，制药公司经常采用多种生产力策略，例如阿斯利康公司(AstraZeneca)的“5Rs”，以确保候选药物在进入临床研发的后期阶段之前能够按照预期发挥作用。

最近几年，处在后期研发阶段的候选药物数量持续上升。然而，在2015-2017年有所下跌（如图1B)很可能就是公司在早期研发阶段认真筛选重点布局研发管线战略调整下的结果，而且我们有理由相信未来处在后期研发阶段的成功率会再创新高。

图1.临床研发的趋势

从一个企业来说，对不同治疗领域的布局也影响着成功率，数据显示，2010-2017年心血管疾病以及神经系统方面的治疗药物成功率属于最低的领域（如图2），这可能也是几家公司在这一领域研发管线资产被剥夺的主要原因。另一个可能影响研发成功率的原因是，公司从治疗领域布局，对孤儿药以及罕见疾病治疗药物研发布局增加，肿瘤治疗领域的精准化，细化是主要原因。来自CMR2018年的数据显示，对罕见病研究目前占所有II期和III期临床试验的近四分之一。在过去的十年中，从药物研发晚期阶段成功率提高方面来说，罕见病还和普通疾病有一定差距，但差距正在缩小（如图1C）。患者倡导团体为提高对疾病的认识和建立患者登记制度所作的协调努力，以及引入更多的监管支持机制，可能是这一改善的原因。

图2. 2010-2017年间不同临床阶段成功率

在美国，自1983年第一个孤儿药推出以来，罕见疾病新药持续获准上市，逐年增加。2018年FDA获准上市药物中有34种药物是针对罕见疾病的，其比例达到了58%。值得注意的是这34种药物中27种来自小公司。临床试验规模减小，更加专业的商业化运营吸引了许多新生的制药公司关注罕见疾病治疗领域，同时也就造成了新生小公司与传统制药公司在这一领域的角逐。

的确，大的制药公司带给FDA的新药数量近年来有所下降（如图3）。但是，从项目的发起者等更多的细节观察，我们会更加详细的了解到是否真的像我们看到的那样，小公司主导着新发领域，还是小公司是在大公司领导框架下的合作。对临床试验成功率以及影响因素的关注对于投资者以及制药企业，甚至从业人员的规划都是有益的。

图3.FDA获准药物里主要制药企业赞助比例

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