前天，国家卫健委发布《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》，其中明确指出对体细胞临床研究进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。
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整理：洪杰
前天，国家卫健委发布《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》，其中明确指出对体细胞临床研究进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。
其实，早在去年12月国家卫健委在《关于政协十三届全国委员会第一次会议第4443号（医疗体育类434号）提案答复的函》中就指出，目前全国已有102家医疗机构、19个临床研究项目完成备案，治疗技术从基础研究进入临床研究。未来监管部门将借鉴临床研究管理模式，组织开展细胞治疗技术临床研究机构申报、遴选、备案，全力支持细胞治疗产品申报药物注册。
CAR-T 是为数不多的中国不落后于发达国家的药品研发领域。根据新发监测数据库显示（CPM），截止目前全球共有722项CAR-T临床试验正在展开，其中中国就有230个，仅次于美国（284个）跃居全球第二。相较2016年2月时美国 48个，中国24个，增长迅速。
在我国，细胞免疫疗法以“魏则西”事件为转变主要可以划分为三个阶段。
▍第一阶段：全面开放，野蛮成长（2003-2016年）
由于CAR-T疗法的特殊性，2009年卫生部将免疫细胞治疗技术纳入可进入临床研究和应用的第三类医疗技术管理。2015年取消第三类医疗技术临床应用准入审批后，明确原第三类医疗技术目录中未列入“限制临床应用”清单的医疗技术（主要指自体免疫细胞治疗技术），属于临床研究范畴，禁止开展临床应用。
但由于监管体制相对宽松，部分医疗机构科室在没有经过卫计委批准的情况下，纷纷开展免疫细胞治疗项目，各种形式的临床试验和临床应用项目迅速增加。
▍第二阶段：“魏则西”事件，严禁叫停（2016年）
因患有恶性软组织肿瘤魏则西就在百度上搜索找到武警北京第二医院的生物免疫疗法，但是事后在医院接受治疗导致病情耽误去世。
2016年4月，“魏则西”事件经过媒体宣传持续发酵，在社会上造成巨大影响，免疫细胞治疗技术的滥用引起了监管部门高度重视。5月，卫计委召开关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议，明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术停止应用于临床治疗，仅限于临床研究。包括CAR-T在内的免疫细胞治疗在国内进入停滞期。
▍第三阶段：步入正轨，有序发展（2017年至今）
2017年12月，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》发布，提出了细胞治疗产品从早期研发到生产、从药学研究、非临床研究，到临床研究阶段应遵循的一般原则和基本要求。
此次《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》可以说是，基本完成了对于细胞治疗产品的药学研究、非临床研究，临床研究相关监管文件及框架的制定。企业可在正式开展临床试验前先与医院合作，由医院发起非注册的早期临床研究，这有利于企业前期判断研发风险，避免盲目开展临床试验。
2017年12月11日，南京传奇生物提交的CAR-T疗法（LCAR-B38M细胞制剂）成为国内首个获得承办受理的临床申请。根据新发监测数据库显示（CPM），截止目前CDE已受理的CAR-T细胞产品临床申请共有33个产品，靶点以CD19为主，其他也包括BCMA。
与诺华Kymriah类似，国内主要从技术较为成熟的CD19CAR-T治疗难治或复发急性淋巴细胞白血病（r/rALL）切入。申报企业包括南京传奇、上海优卡迪生物、上海明聚生物、博生吉安科、科济生物、上海恒润达生生物、银河生物等多家企业。目前南京传奇、上海明聚生物等多家企业已陆续获批进入临床，预计2019年国内产业化将会陆续开启。
附：官方解读
一、制定《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》的背景是什么？
近年来，随着卫生健康科技快速发展，细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，并在美欧日等发达经济体以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高。
为满足临床需求，规范并加快细胞治疗科学发展，国家卫生健康委组织起草了本管理办法，对体细胞临床研究进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。
二、本管理办法与临床研究管理办法的关系是什么？
体细胞的科学定义包括，原国家卫生计生委会同原食品药品监管总局于2015年出台了《临床研究管理办法（试行）》，有效地规范和推动了我国治疗临床研究工作，按照本管理办法“第三十一条，有专门管理办法的体细胞治疗按照现行规定执行”，临床研究等有关工作仍然按照《临床研究管理办法（试行）》的规定执行。
三、管理办法的适用范围是什么？
本管理办法第三条规定“本办法适用于由医疗机构研发、制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗临床研究和转化应用”。国家卫生健康委对细胞治疗转化应用项目进行目录管理，与产业化前景明显的细胞治疗产品错位发展。由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市。
四、开展体细胞治疗如何进行备案？
按照本管理办法有关规定，开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构应当进行备案，医疗机构进行首次机构备案时，须同时提供医疗机构备案材料和临床研究项目备案材料。已备案的医疗机构新增临床研究项目时，只需提交临床研究项目备案材料。医疗机构所开展的体细胞治疗临床研究项目结束后，在取得安全性、有效性等证据的基础上，可以进行转化应用备案，在该医疗机构将体细胞临床研究项目转入转化应用。
医疗机构应当在备案信息系统登记并上传相关材料扫描件，同时将纸质件提交省级卫生健康行政部门。省级卫生健康行政部门自收到备案材料之日起15日内完成形式审核提交国家卫生健康委。国家卫生健康委自收到备案材料之日起2个月内组织体细胞治疗专家委员会进行评估，向社会公示完成备案的医疗机构及临床研究或转化应用项目清单，接受社会监督。经查不符合备案条件的，可整改后再次提交备案材料，整改期不少于6个月。
五、正在开展的体细胞治疗临床研究项目如何备案？
适用本办法管理正在开展体细胞治疗临床研究的医疗机构，应当在本办法发布之日起30个工作日内履行备案程序。国家卫生健康委组织专家进行督导检查，对不符合条件的医疗机构及其研究项目提出暂停或终止意见，符合条件的可继续开展研究。
六、体细胞临床研究进入转化应用的总体要求是什么？
在临床研究取得体细胞治疗安全性、有效性等证据的基础上，总结形成针对某种疾病（适应证）的治疗方案和技术标准（包括细胞治疗的种类/途径、治疗剂量/次数和疗程等）。
通过该机构学术委员会的转化应用评估审查和伦理委员会的伦理审查。具备完善的体细胞治疗转化应用持续评估方案。经备案后，可以在开展临床研究的医疗机构进入转化应用。
七、如何做好体细胞治疗临床研究和转化应用的过程监管？
国家卫生健康委采取飞行检查等方式对备案医疗机构和项目进行抽查、专项检查或有因检查，并将检查结果公示。省级卫生健康行政部门做好本辖区医疗机构开展体细胞治疗临床研究和转化应用的日常监督管理，每年向国家卫生健康委报送监督管理工作报告。
医疗机构开展体细胞临床研究和转化应用出现第二十八条规定情形的，省级卫生健康行政部门应当责令其暂停体细胞治疗临床研究或转化应用项目，整改期不少于6个月，并将有关情况报告国家卫生健康委；存在第二十九条规定情形的，国家卫生健康委将责令其停止体细胞治疗临床研究和转化应用，予以通报批评，并按照有关法律法规的规定进行处理。
八、体细胞治疗临床研究和转化应用是否可以收费？
体细胞治疗临床研究不得向受试者收取任何研究相关费用。体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用，由申请备案的医疗机构按照国家发展改革委等4部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见的通知》（发改价格〔2016〕1431号）有关要求，向当地省级价格主管部门提出收费申请。
