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你知道「篮子试验」？测过下面这些才算真的知道！
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第 1 关
Q
有 2 位癌症患者，1 位是乳腺癌患者，1 位是肺癌患者，二者都检测出 HER2 基因突变，使用同一种靶向药效果是否相同？
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为什么呢？因为乳腺癌中，HER2 基因突变多为胞外段和激酶域的错义突变，以及激酶域插入突变；而肺癌中，HER2 基因突变多数为 20 号外显子插入突变［1］。
虽然是同一种基因发生突变，但是突变类型不同，对同一靶向药的响应便有可能不同。
Q
在乳腺癌中，曲妥珠单抗-美坦新偶联物（Ado-Trastuzumab Emtansine）被用于治疗 HER2 过表达的患者，也就是说，使用该靶向药的前提是检测出 HER2 过表达，在肺癌中是否遵循相同的规则？
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这项研究还采用质谱技术对肺癌患者的 HER2 表达量进行了测定，证实了这些患者确实是 HER2 低表达，但由于存在 HER2 突变，曲妥珠单抗-美坦新偶联物仍能使患者获益。这对于传统思路是一种挑战。
用于基因/蛋白扩增的靶向药，也可能适用于同种基因突变的患者。
第 3 关
Q
只要检测出 HER2 突变，使用相应的靶向药进行治疗就会有效吗？
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研究人员将患者的基因突变分为：RTKs/RAS/RAF 通路组、PIK3CA/AKT/MTOR 通路组和细胞周期检查点组。而后发现细胞周期检查点突变与临床结果较差有着明显的关系（P=0.043），继续顺藤摸瓜「摸」到了 TP53 突变，发现它才是主要驱动因素［1］。
随着精准医疗的推进，现在已经不是检测出 HER2+就用赫赛汀的年代了。
细胞周期检查点突变与临床结果较差有着明显的关系
图片来源：爱医传递
如果在另一途径中有其他突变同时存在，可能会影响对靶向药疗效的预测。
以上这些神奇的发现都源自于 Bob Li 和他的「篮子试验」。
那么，什么是「篮子试验」？
简单来讲，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌种放进一个篮子里进行研究就是篮子试验（Basket Trial），其本质就是一种药物应对不同的肿瘤。
图片来源：爱医传递
与之对应的是「雨伞试验」（Umbrella Trial）。某一癌种就是一把雨伞，将带有不同驱动基因的同癌种患者置于一把伞下就是雨伞试验，其本质就是一种肿瘤对应不同药物。
图片来源：爱医传递
篮子试验，罕见病的曙光
何为「罕见病」？罕见病又称「孤儿病」，根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的 0.65‰～1‰ 的疾病。由于患者基数小，导致给罕见病单独开发药物的科研和商业风险都十分巨大。
但是，如果从基因的角度来看待「罕见病」，它们也许并不罕见。以「朗格汉斯细胞组织增生症」为例，这乍一看不知道是什么病，定睛一看还是不知道是什么病，大家只要知道它是一种罕见病就可以了。随着基因检测技术的发展，有一天，科学家突然发现，高达 60% 的该病患者存在 BRAF 致癌基因突变。
图片来源：站酷海洛
幸运的是，BRAF 突变并不罕见。何以见得？其一，没听过「朗格汉斯细胞组织增生症」，总听过「黑色素瘤」吧，也有许多黑色素瘤患者存在 BRAF 突变；其二，针对 BRAF 突变已经有 2 款靶向药了，它们分别是维罗非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（Dabrafenib）。
这药对「朗格汉斯细胞组织增生症」有用吗？没想到逃过了新发，逃不过药效测试，同样的问题再次袭来——患者基数太小。
正所谓「乱世出英雄」，「篮子试验」应运而生。临床试验入组患者少到无法开展？科学家们灵机一动，干脆不管疾病类型，把 BRAF 突变的病人都放在一个「篮子」里，统一用 BRAF 靶向药物治疗，先看看效果如何。
不试不知道，一试真奇妙，维罗非尼对 BRAF 突变的朗格汉斯细胞组织增生症患者竟真的有效！
虽然并不是所有篮子试验的结果都是喜人的，但是，这种以基因型划分组的研究方法挣脱了传统的束缚，无需考虑发病器官。这对没有新药，又难以单独做临床试验的各种罕见病尤为重要。
硬币的两面，「篮子试验」的弊端
在一些「篮子试验」中，样本量有可能非常小。例如 Dr. Bob Li 团队发表的 Ado-Trastuzumab Emtansine II 期临床试验，该试验仅纳入了 18 例患者。虽然这些患者可以提供非常重要的生物以及临床信息，但因为样本量过少，导致没有足够的统计学证据证明该药物对大样本量的广泛适用性。
第二个缺点是缺乏对照组。由于纳入的每例患者都接受同样的治疗，所以通常篮子试验都是单臂研究。在没有安慰剂/标准治疗对照组的情况下，单臂研究在美国是很难通过 FDA 审核的，也很难从公共卫生的角度做出任何结论。
然而，在精准医疗时代，我们在研究肿瘤的时候，已经不能只是简单地做一些随机临床试验。我们将患者的病情精细化、个体化，以便更好地对症下药。
在一项篮子试验中，探索了 BRAF 突变的非郎格罕组织细胞增生（Erdheim-Chester Disease，ECD）患者使用维罗非尼的疗效，尽管这项研究只纳入了 22 例患者，但 FDA 最终批准了这种药物！因为我们从 22 份患者数据中看到了压倒性的临床响应［3］。但是我们无法对这么少数的患者进行化疗与新疗法的随机化试验。
22 例患者的无病生存率和总体生存率都非常高
图片来源：爱医传递
随着基因检测的发展和进步，希望未来的篮子试验能够更加智能，能够造福更多精细分类的患者群体。
活动时间
识别下方二维码参与问卷调查（活动截止时间：6 月 27 日 12：00 ），参与问卷调研即送 5 丁当（限额前 50 名）。
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此外针对本次活动参与调研的用户我们还将随机赠送 20 个爱医传递定制小礼品（如 polo 衫、棒球帽、小猪玩偶等）和 30 个由MORE Health 爱医传递举办的系列线上中美专家学术交流会的名额（具体活动信息参考下方，二选一）。
说明：
活动截止时间：6 月 27 日 12：00；小礼品、在线参与名额不可兼得；工作人员将于 6 月 30 日 24：00 前与获奖人员沟通确认；获奖名单将同步在爱医中美会诊学院中展示；活动最终解释权归爱医传递所有。
近期活动
活动一
活动时间：2019 年 7 月 2 日 9：30—11：00
活动主题：精准癌症医学的进展
特邀专家：Bob T. Li，MD
MORE Health 爱医传递签约专家
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心肺癌专家
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心新药开发部首席研究员
澳洲皇家内科医学院院士
MSK 斯隆中国及亚太区医生大使
2019 年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，MORE Health 爱医传递签约专家、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Dr. Bob T. Li 共进行五场口头报告或学术讨论，有 11 项成果以学术海报形式进行交流，在线发表摘要 14 篇。
Dr. Bob T. Li 的学术研究大力推动了精准医学在癌症临床实践中的应用。因其在精准肿瘤医学领域的突出贡献，他荣获来自美国临床肿瘤协会，美国癌症研究协会等多个奖项。
活动二
活动时间：2019 年 7 月 8 日下午
活动主题：结直肠癌中美学术交流会
活动地点：北京
特邀专家：Alan P. Venook，MD
MORE Health 爱医传递签约专家
美国加州大学旧金山分校（UCSF）医学院临床医学教授
美国 UCSF 医学中心 Helen Diller 家庭综合癌症中心胃肠肿瘤科主任
美国肿瘤临床试验联盟胃肠道肿瘤委员会主席
美国国家癌症研究院（NCI）肝胆疾病特别专家组主席
Dr.Venook 是世界著名的结直肠癌和肝癌领域专家，已在 UCSF 医疗中心任职接近 30 年，拥有极其丰富的临床经验，曾获得美国「顶尖癌症专家」的称号。
Dr.Venook 的研究领域为利用灌注化疗和生物制剂的方法治疗肝癌、晚期胃肠道癌症的临床试验设计等。
关于 MORE Health 爱医传递
MORE Health 爱医传递是一家总部设立于美国硅谷的专注于危重疑难疾病的医疗服务机构 ，成立于 2011 年。
公司自主开发的国际专家会诊平台严格遵守美国 《健康保险流通及责任法案》(HIPAA)。公司以功能强大、使用便捷的会诊平台为基础，依托硅谷创新和高科技的优势，整合美国高端医疗资源，致力于为医生们提供国际交流，科研合作机会，为患者提供中美专家联合会诊，海外转诊等医疗服务。
题图来源：站酷海洛
参考文献：
1. “HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers.” Nature (2018).
2. Li, Bob T , et al. “Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial.” Journal of Clinical Oncology36.24(2018):JCO2018779777.
3. Diamond, Eli L. , et al. “Vemurafenib for BRAF V600–Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans Histiocytosis: Analysis of Data From the Histology-Independent, Phase 2, Open-label VE-BASKET Study.” Jama Oncology 4.3(2017).
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