吸入性中有关药代动力学研究的探讨

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来源

吸入性中有关药代动力学研究的探讨

中国临床药理学杂志 2019 年10 月第35 卷第20 期
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吸入性中有关药代动力学研究的探讨

作者

吸入性中有关药代动力学研究的探讨

李银娟，王进，范荣霞，王兴河
首都医科大学 附属北京世纪坛医院 药物I期临床试验研究室
吸入性中有关药代动力学研究的探讨

摘要

吸入性中有关药代动力学研究的探讨

局部作用于肺的经口腔吸入性药物( OIDPs) 有很多优点，对呼吸系统疾病的治疗有关键作用。
与传统给药方式相比，OIDPs 的药代动力学( PK) 行为更加复杂，评估吸入性药物生物等效性的PK 研究常不足以证明OIDPs 的等效性。
但相比药效学及临床终点研究，PK 研究仍然是比较2 种OIDPs 差异性更简单、更敏感的方法。
本文将针对OIDPs 的PK 行为及PK 研究在OIDPs 一致性评价中的一些关键问题进行探讨。
吸入性中有关药代动力学研究的探讨

关键词

吸入性中有关药代动力学研究的探讨

经口腔吸入药物; 药代动力学; 生物等效性; 肺部暴露量; 全身暴露量
正文
吸入给药作为一种无创给药方式，具有生物利用度高、稳定性好、吸收迅速、药物不良反应小等特点，其在全身各系统疾病的治疗中都将发挥重要作用。
随着市场需求的不断增加，了解局部作用于肺的经口腔吸入性药物( OIDPs) 一致性评价的药代动力学( PK) 研究的某些关键概念非常必要。
本文将针对OIDPs 的PK 行为及PK 研究在OIDPs 一致性评价中的一些关键问题进行探讨。
内容由小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于公众号。

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OIDPs 的PK 学特点

与口服给药相比，药物经口腔吸入后，经过呼吸道黏膜、肺能更加迅速地吸收入血，这可能与肺本身的生理功能有关:
①肺泡是进行气体交换的主要部位，且数量多、吸收面积大; 
②肺泡外面包绕着丰富的毛细血管，血流量丰富; 
③肺泡的壁和毛细血管壁都很薄，只有一层上皮细胞构成; 
④肺泡细胞酶代谢活性低; 无首过效应等［1 － 2］。
与传统给药方式相比，OIDPs 的PK 行为更加复杂。
长期以来，研究者们认为药物经口腔吸入后，进入血液循环的途径主要有2 条: 
①大部分药物沉积于口腔，经吞咽至胃肠道、肝的首过效应入血; 
②仅少部分药物经呼吸道黏膜、肺入血。
而事实上，药物经口腔吸入后可以直接通过口腔黏膜( 包括舌下黏膜、颊粘膜及口腔内病变如溃疡、牙周病等部位，其中主要是舌下黏膜) 吸收入血液循环。
相比口服给药，舌下给药不仅释放快、起效快，还可以避免胃肠道、肝的首过消除作用，其吸收程度更高。
经舌下给药后，药物可以在10 ～ 15 min 内达到血液峰浓度( Cmax) ［3］。
药物经肺入血和经口腔黏膜入血均很迅速，时间上可能存在重叠。
如果忽略了经口腔黏膜吸收的OIDPs 相关PK 研究，则可能夸大实际暴露量。
这些都有待进一步研究验证。
与系统用药相比，吸入制剂给药剂量很小，吸入后系统血药浓度亦很低，需要具有较高灵敏度和特殊性的分析方法来检测，如液相色谱－ 串联质谱( LC －MS) 。
由于检测技术的限制、现有研究多数个体间变异大等因素，使得通过PK 法比较2 种OIDPs 的生物等效性( BE) 研究仍很困难。

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PK 研究在OIDPs 一致性评价中的地位

人体PK 研究的主要目的是评估OIDPs 活性成分的全身暴露情况，即安全性。目前对于全身性吸收药物来说，采用PK 法进行BE 验证已很成熟，仅需要对药物的血药/尿药浓度进行检测。
但由于OIDPs 给药方式的特殊性，吸入后药物在靶器官富集发挥作用，其有效性取决于药物肺部沉积量，而其安全性不但要考虑对药物到达局部的影响，还要考虑药物吸收入血会引起的全身安全性问题。
另外，当药物的释放和吸收游离于血液循环之外时，药物在体内的吸收程度和速度并不能简单的通过PK 参数做出判断，单纯评价血液循环药物浓度并不足以说明仿制药物与原研药等效。
故评估口服剂型药物BE 的PK 法往往不足以建立局部作用的OIDPs 的等效性，用于口服剂型的系统性评估也可能不适用于具有局部作用靶点的药物［2，4］。
尽管如此，相比药效学( PD) 及临床终点( CE) 研究，PK 研究仍然是比较2 种OIDPs 差异性更简单、更敏感的方法。
值得关注的是，目前在欧盟大部分吸入性药物是以PK 研究为基础获批的，这也充分说明了PK 研究在吸入制剂BE 方面的重要地位［5］。

3

国际上指南对OIDPs 一致性评价中PK 研究的要求

针对吸入制剂的一致性评价美国食品药品监督管理局( FDA) 、欧洲药物管理局( EMA) 、加拿大卫生部( HC) 和澳大利亚等都颁布了相应法规和指导原则［2 － 6］。
FDA 提出了集合证据加权法综合评价制剂的全身吸收量和效应/毒性器官BE。
该法包括3 个方面: 体外研究、PK 等效性研究以及PD 或CE 研究。
FDA 的要求比较严格，要求在各个方面均等效，包括:①患者对装置的使用; ②体外特性和在发射剂量的性能和空气动力学粒径分布; ③全身PK 暴露相当; ④临床疗效相当。HC 的要求与FDA 的要求相似。
而EMA 则采用逐步的方法: 首先，进行体外试验。
若体外研究不等效，则进行PK 研究。
PK 研究包含有效性( 使用活性炭阻断胃肠道吸收，比较经肺部吸收的活性代谢产物的PK 情况) 和安全性( 在不使用活性炭的情况下比较全身PK 暴露情况) 。
若PK 研究失败，需进行临床或PD 研究。
虽然所有机构都旨在提供安全、有效和费用较低的药物，但它们对同一产品的BE评价要求仍存在很大差异。
内容由小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于公众号。

4

关于OIDPs 一致性评价中PK 研究的一些关键问题的讨论

4. 1 活性炭的使用
在给药前及给药后不同时间间隔服用活性炭，可阻断胃肠道的吸收，这样血药浓度仅代表从呼吸道吸收的部分。
EMA 关于OIDPs 的PK 研究包括有效性和安全性的要求，所以要求同时具备有活性炭和无活性炭阻断两部分研究［5］。
但当胃肠道吸收对全身暴露可以忽略不计( ＜ 5%) 时，仅需要无活性炭阻断的PK 研究即可同时满足有效性和安全性的要求。
若使用炭，那么使用炭的方法应该得到充分验证［5］。澳大利亚有关活性炭的要求与EMA 大体相似［6］。
FDA 和加拿大建议PK 研究仅需通过全身暴露情况来比较2 种制剂的安全性，活性炭的使用不是强制性的。
4. 2 受试者吸入技术的培训
实践中，我们发现在长期使用OIDPs 治疗的哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中，吸入装置使用的错误率极高，甚至很多医务人员不懂如何正确地使用吸入装置。
因此在OIDPs 的PK 研究中，反复进行吸入装置的培训以保证受试者正确并一致地使用装置是非常重要的。
FDA 关于OIDPs 一致性评价的指南建议: 为确保吸气流速和吸气持续时间相对一致，受试者在每次给药前，应接受以标准方式吸入药物的培训。
针对吸入技术培训使用最多的是吸入剂的安慰剂装置。
另外还有一些辅助设备可用于评估受试者的吸气流速，如气雾剂吸入监测仪( AIM) 、装置训练附件、Flo － Tone 训练器、In － Check DIAL 吸气流速仪等。
可以采用的培训方式有现场使用方法的讲解，吸入装置使用示范，视频，语音指令的播放等。
对于压力定量吸入器( pMDIs) 由于需要给药和吸入的配合，在进行受试者培训时需进行给药者( 医护人员) 给药及受试者吸入的配合训练。
4. 3 漱口在OIDPs 给药中的作用
国内一项关于沙丁胺醇气雾剂的PK 研究中，1名受试者误将第1，2 次吸入后的漱口水咽下。
结果原本预计在15 min 左右出现单峰的药时曲线呈现出典型的双峰现象，第1 个峰在15 min 出现，第2 个峰在2 h 出现，提示充分漱口虽不足以消除所有沉积在口咽部的药物，但可以除去绝大部分药物［7］。
若可以漱口替代服用活性炭，那么不仅可以同时阻断药物在口腔黏膜局部及胃肠道两部分的吸收，还可以很大程度简化试验，并提高受试者的依从性，但这还有待进一步研究来验证。
4. 4 储雾罐的使用
pMDIs 加用储雾罐后不再需要吸入和给药的配合，且可以降低药物在口腔部位的沉积。欧洲药品评估局( EAM) 规定，如果药物只允许在有储雾罐的情况下使用，则PK 研究需要使用储雾罐; 如果药物即可在有储物罐时使用也可在没有储物罐时使用，那么PK 研究需要包括两方面: 有储雾罐和无储雾罐。
而2014 年FDA 指出除非药物只能在有储雾罐时使用，否则PK 研究中储雾罐并不是必须的［4］。
4. 5 吸入性药物PK 研究中的给药
虽然各监管机构并未对吸入制剂PK 研究中给药环节进行特殊要求，但给药是药物PK 研究中至关重要的环节。
从给药前准备、给药过程及给药后处理等各环节中，对吸入给药中一些细节的把握都可能直接影响着制剂间等效性的建立。
减少可能存在的药物污染任何药物污染都可能影响OIDPs 血药浓度测量的准确性。研究表明，使用雾化器及干粉吸入器( DPIs) 吸入药物，皮肤的药物污染可能会使指尖采血测量的血药浓度升高［8］。
因此，研究中应尽可能采取措施避免药物污染。
给药的一致性为保证所有受试者给药的一致性，除充分的吸入技术培训( 受试者及给药者) 外，对于pMDIs 还需要受试者和给药者良好的配合。
此外，为了保证受试者在规定的时间内一致地吸入规定次数的药物，整个试验可以统一指定一名给药人员并统一给药指令( 如播放录音) 。
为保证受试者屏气时间一致，屏气时可使用鼻夹。
受试者吸入效果的检测给药时应至少设置3名医务人员，一名负责给药，一名负责辅助，另一名负责观察受试者并记录，以充分保证给药质量。
观察者需要注意受试者每一步骤是否按照指令执行，并注意受试者吸气及屏气时是否漏气，除查看受试者胸廓起伏情况外，还可触摸其胸廓起伏情况。
并做好记录。

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讨论

我国对于吸入制剂的市场需求在逐年增加，但国内产品市场占有率却很低。
因此对国内企业来讲，这类制剂的市场有着巨大的开发潜力。然而，目前我国尚欠缺详细针对OIDPs 一致性评价的要求。
有关OIDPs 的PK 研究也仍处于探索阶段。因此，无论是药物的PK 研究还是等效标准的研究都亟需进一步研究。
吸入性中有关药代动力学研究的探讨

参考文献

吸入性中有关药代动力学研究的探讨

详见 中国临床药理学杂志 2019 年10 月第35 卷第20 期

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