维生素C注射液是一个再老不过再经典不过的品种了。经典到什么程度呢？其处方组成都登上了大学本科药剂学的课本，借以举例告诉学生几种辅料的作用。教科书的处方是这样的：
处方中除了碳酸氢钠是pH调节剂，其他三种辅料都是针对维生素C易被氧化的性质而添加的。焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸两种抗氧剂协同作用，依地酸二钠螯合金属离子，防止氧化反应被催化。此外，还需要在配液和灌封时充氮气保护。
不只是教科书里是这样写的，国内大部分维生素C注射液的生产企业也是按照这个处方生产的。有意思的是，不同生产企业按照同样的处方工艺生产出的成品往往存在质量差异。最直观的就是颜色，有的企业的产品就是无色澄明液体，有的企业的产品怎么做产品都会带一点黄色。
现在国家要求展开注射剂一致性评价，我们借着这个机会看看国外是怎么做的。发达国家中，维生素C注射液现在基本只有日本在生产。我们把日本各生产企业的处方统计一下：
各企业上市产品的处方五花八门。我们对比一下，国内经典处方中的三种抗氧剂焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、依地酸二钠（金属螯合剂也是广义上的抗氧剂）日本每个处方中都会有一到两种。但是，焦亚硫酸钠有时会和盐酸半胱氨酸合用，但绝不会和依地酸二钠合用，这是偶然吗？
不是的。日本处方刻意不让焦亚硫酸钠和依地酸二钠共存，是为了避免“尤顿弗兰德”反应陷阱。尤顿弗兰德反应指的是水溶液中如果同时存在三个关键组分，具有氧化还原活性的过渡金属（如Fe2+）、良好的螯合剂或络合剂（如EDTA）和还原剂（如焦亚硫酸钠），那么这三种成分组合在一起可有效地将氧分子转化成活性氧，其中包括H2O2和HO·自由基。活性氧将会更有效地加速对API的氧化！
尤顿弗兰德反应的机理如上图。起始于亚铁离子与EDTA的络合物，即Fe（Ⅱ）｛EDTA｝，传递一个电子给氧分子，从而使后者活化，氧分子得到电子后被还原成超氧阴离子自由基，Fe（Ⅱ）｛EDTA｝失去电子变成Fe（Ⅲ）｛EDTA｝。超氧阴离子自由基夺取H·自由基转变成过氧化氢。过氧化氢与Fe（Ⅱ）｛EDTA｝反应则生成羟基自由基，同时Fe（Ⅲ）｛EDTA｝被还原剂（抗氧剂）还原成Fe（Ⅱ）｛EDTA｝，从而构成催化循环。
药物制剂中常常会使用抗氧剂和金属螯合剂来提高产品的稳定性，但当制剂产品中同时含有两种物质，尤顿弗兰德反应反而会降低制剂的稳定性。虽然制剂中不会有意添加过渡金属离子，但过渡金属离子可能来自于内包材、原料或是设备内表面。过渡金属离子有轻微的增加，都有可能触动尤顿弗兰德反应。
明白了这个道理，我们就明白了为什么日本的处方中不会有焦亚硫酸钠和依地酸二钠并存。也能推测出为什么国内同样的处方工艺，在甲企业生产出的质量就会优于乙企业。不同企业的设备不同，内包材不同，引入的过渡金属离子有微量的不同，就极有可能因触发尤顿弗兰德反应导致产品的质量产生明显的差异。
注射剂一致性评价要求Q1/Q2一致，但是pH值调节剂、抗氧剂、金属螯合剂可以不同。就维生素C注射液而言，所有的辅料都是可以合理变动的。如果自家的设备性能优异，驱氧能力强，完全可以考虑参照MCGUFF公司的处方，只加入依地酸二钠，这样能最大限度地避免亚硫酸盐带给人体的副作用。如果自家的设备驱氧能力一般，那就需要根据具体情况添加一种或两种抗氧剂的组合，在药品稳定性允许的前提下，将抗氧剂的用量压到尽可能低的水平。要避免的，是依地酸二钠和抗氧剂同时加入的情况。
Q1/Q2一致不是一种限制，而是一种提示，提示仿制药企业通过原研的处方进一步深入的了解药物；允许几种辅料不一致是为了促进药品质量的进一步提升，让仿制药企业在低成本的情况下（豁免临床试验），让技术不断不断地进步。
