中国仿制药蓝皮书
作者：中国医学科学院药物研究所、中国医药工业信息中心、中国食品药品检定研究所编
购买
外资大型制药公司技术、研发、质量总监，验证管理资深专家，多家制药公司顾问，药学硕士。国家工艺核对未雨绸缪之际，成功解决了多家在产产品处方、工艺问题。处方工艺的二次开发，免费咨询，全程保密。邮箱：1193686015@qq.com。
冲模的种类繁多，但我们可以根据所使用设备的不同，材料的不同，标准的不同，形状的不同而加以区分：
1.1 按使用的设备不同，有单冲压片机冲模、旋转式压片机冲模、花篮式压片机冲模以及压力机冲模；
按制造的材料不同，有合金钢冲模、硬质合金冲模、陶瓷冲模、镀铬、镀钛冲模；国产冲模最常见的合金钢材料为：GCr15，Crl2MoV，CrWuMn，9Mn2V，9CrSi；进口冲模最常见的材料为：A2、O1、S1、S7、PHG.S、PHG-P。
按标准不同，有ZP标准(GB12253.90)冲模、IPT国际标准冲模、EU标准冲模以及各种非标准的专用压片机冲模及电池环冲模；(高速压片机冲模的标准JB/T20080.1-2006(T系列)近期通过会审)
单冲的模具 压片机冲模因其标准及机器款式不同，有单冲压片机冲模和旋转压片机冲模之分。单冲压片机和旋转式压片机的冲模根据规格、直径大小、片剂形状的不同又可分为圆形冲模和异形冲模。
圆形冲模：浅弧圆冲、深弧圆冲、斜平圆冲、纯平圆冲异形冲模：除圆形以外的几何形状，诸如椭圆形、键形（胶囊形）、三角形等具体需要什么样的冲模，均可根据需方要求定做。
冲模的材料
GrCr15 轴承钢；
一般使用轴承钢的大多数是70-80年底的低速压片机，这类压片机主要是精度不搞，旋转速度不快，模具的尺寸精度也不高，容易加工。目前使用这样的设备在国内体量还是满大的，主要压中药的，因为中药有不同程度上对模具有腐蚀，模具的经常需要更换，在上海的崇明县有专门生产低速模具的厂家，约10多家左右，价格也是非常便宜30-35每副。由于价格买不上去，模具的加工方法也非常粗槽。除了上海接这样的模具订单，其他模具厂家基本上是不原因接这样的模具。
6CrW2Si材料；
6CrW2Si材料目前来说，在国内高速旋转压片机模具上使用非常普遍，6CrW2Si是在铬硅钢的基础上加入了一定量的钨而形成的钢。“钨”这个金属在很多材料中都添加，其主要原因是因为钨非常耐磨，硬度比较高。在机械加工的数控刀具上就添加了钨，我之前就看到过，旅游景区商家卖菜刀做演绎就使用菜刀削铁，一根铁丝一砍就断，而且刀没有一点痕迹，这就是在菜刀材料上添加钨。
一般使用6CrW2Si材料模具的，都是高速压片机，因为低速压片机使用6CrW2Si成本太高，而且压中药效果有限。目前高速压片机模具的价格非常稳定，已经有10年没有涨价了，不但没有涨，竞争激烈的个别厂家还降价了。国内几个主流的模具供应商质量上基本上差不多，做的好的在细节上面能看出来。一般情况下，药厂收到模具也不会每个去检测，所以模具的公差很关键。如果每去按照原厂图纸检测，估计次品会非常多。
S7进口材料；
提到进口材料，我们脑海中，肯定想到的是，进口压片机使用进口材料了。
目前所说的进口压片机包括国内装配的整机，如山东新马（原意大利伊马-kilian）、Fette、Manesty、GEA Courtoy、Kikusui、Korsch等等。
其实这个进口材料怎么去定义，S7材料的牌号是美国芬可乐公司生产的，也就说只有从美国进口的的材料才叫S7，其他国家都不能叫S7，因为每个国家的都有自己的钢材牌号，那么问题就出现了，国内主流的压片机模具供应商，只要你说是进口压片机，肯定和你是我们使用是进口材料S7，他们能提供美国芬可乐公司的相关资料和进口凭证吗，我想肯定提供不了，个别厂家模具的检验报告都没有。现在国内很多制药公司上FDA项目，FDA所有和压片接触的都要提供材料证明。所以说S7材料怎么去鉴别，当然S7材料和6CrW2Si材料明显的价格就不一样，模具至少放一倍。所以说买进口压片机的厂家，不在乎模具的价格，其实模具的质量没有真的改善多少。
进口模具材料；
所谓的进口模具材料，是模具直接从国外进口到中国，那国外模具供应商，用什么材料呢。国外使用的材料变化比较多，主要根据压片的特征选择不同的材料，材料如 S7, H13, O1, D2, S440等。
如果说国外模具供应商和国内模具供应商同样使用S7材料，为什么国外的S7材料好呢，因为炼钢的工艺区别很大，其次就是热处理，就这两个非常关键，如果钢材和热处理控制不好，模具抛光的再亮也没有用，国内药厂工程师的直观的印象是，这个模具抛光的非常好，非常亮。其实模具抛光到一定程度就可以了，没必要把冲身也抛光的和镜子一样，抛光的时间越久对于钢材的表皮是有影响的。
我们经常看到国外进口的模具，光洁度没有国内的模具抛光的亮，就认为进口模具也不过如此，我们没有想到欧美的人工成本有多贵。
看一副模具的质量好坏，就像看汽车轮胎一样，如果不看轮胎的品牌，装在同样的汽车上是看不出来的，必须要跑一段时间才可以见分晓，模具同样也是这样，必须不停的压片才能看出来好与坏。
加工篇：
1.先来说一下关于加工，下料（之前已热处理）、磨平面，压片型，粗车各档尺寸，淬火、回火、清洗，外磨 、无心磨，平磨、外磨、抛光，检验、包装，大致的流程就是这样。
2.还是先来说一下最普通的模具和最便宜的，也就是ZP系列，使用轴承钢加工的模具，他们是什么样的流程呢，前面几档工艺全部不加工，直接粗车各档尺寸（片型杯面也是直接车出来的），淬火、外磨， 无心磨，平磨、抛光，检验、包装。这样的工艺首先片型无法保持一致性（因为是车出来的）没有回火就直接加工下一道工序，材料的内应力无法消除。后面的工艺也是非常粗糙。
3.高速压片机的模具工艺基本上和上面差不多，个别厂家模具淬火后也不进行回火处理，材料的内应力无法消除，片型杯面的抛光的光洁度不一致，很多细节没有控制不好，如倒角，R角，抛光，不主要的尺寸等等。别看这些小细节，如果想真正做好这些细节是很难的。最关键的质量问题还是材料和热处理（淬火）。
4.国外的进口模具看起来就舒服，好比你看到身材、长相、非常有气质的美女一样，呵呵。细节方面做的非常好，所有尺寸的一致性控制的也非常好。最主要的是材料和热处理技术过硬。
关于压泡腾片粘冲及拉模问题
压制泡腾片粘冲，基本上已无法避免，物理、工艺、湿度控制的好，可能会延迟粘冲时间，如果没有得到有效得控制，基本上3-5分钟就开始粘冲，根本无法继续生产。
现多数通过镶垫片（特氟龙）来解决粘冲问题，一般情况下镶了这样的垫片，可以缓解粘冲时间，大概可以压1-2小时不等，根据物理和配方可能压的时间会很久。
由于特氟龙的硬度问题，压制泡腾片压力大，对于垫片的寿命会降低，镶嵌的垫片可替换、成本低，仅适用于平斜面泡腾片或药片。
拉模的原因是泡腾片的直径过大，冲杆和中模具的接触面过多，如果高速压片产生热量以及粉末在中模的磨损，导致拉模或涩冲的主要原因，可以通过在下冲杆透空当下面加至羊毛毡上下润滑，来解决拉模及涩冲问题。
关于涩冲问题；
1.涩冲的原因主要是粉尘非常细，在压片过程中，物料渗透到中模中孔里面，上下摩擦导致涩冲。
2.冲杆和中模的配合间隙过大，导致大量物料渗透中模里面浪费物料，冲杆和中模间隙需要按照H5公差配合。
3.对于非常细的物料渗透中模难以避免的，可以将下冲透空挡加工成直角（非常锋利的刀口，可以刮下残留在中模上表面的物料）目前国内加工的模具，没有注重这样的细节，而且加工难度也是一方面，检验刀口是否非常锋利，可以使用大拇指指甲来会滑动是很锋利的。
4.加工成扽角的冲模，无法刮到残留在中模，是导致涩冲的这样原因。
模具的清洗
建议使用异丙醇清洗，如果有条件的可以买一个超声波清洗机（淘宝上有卖非常便宜）自动清洗，清洗好擦干，涂上防锈油，存储在盒子里面，这样的盒子非常适合存储模具，方便帮运，清洁，维护。
建议放在70度去离子水配制的碱性清洁液中自动清洗，后面加上热水冲洗、去除清洁液，可以完美实现模具自动清洗的。有点需要提醒，现有国外模具制造商都有专门用于模具超声波清洗用的不锈钢架子，配套使用很方便的。
冲模的寿命
冲模的寿命一般按照单付冲所压制药片数量来参考，材质不同，镀层不同，差异很大。冲模的寿命只是参考，因为各家药粉成分都不一致，对于特定药粉来说，材质不同，寿命肯定差异很大，但价格也不一样。
冲模能够承受的最大压力
1.冲模所承受的压力与材质有直接关系，当然，使用硬质、耐磨的材料可以显著增加冲模可以承受的最大压力，目前制药行业（全球）比较普遍的是S-7，当然，成本也比较高，除了原材料贵，加工成本也高；像楼上提到的其他几种材料，国内供应商用的比较多，这就是为嘛国产冲模可以卖的比较低价；
2.冲模所能承受的压力和冲头横切面的面积呈正比，这个比较好理解；
3.所以冲模所能够承受的最大压力不是靠经验的，是需要经过测量和计算的；这个结果通常供应商在出厂测试合格证或者说明书中都会包含；另外我想说明的是，不要把冲模能够承受的压力和你压片机显示的平均压力划等号，这两个值先撇开大部分国产压片机对压力测试结果的对实际值的代表性，二者本身的测量原理是不一样的，说起来有点复杂，大家想知道可以去自学，举个简单的例子：最大承受力是在特定压力和一定时间内冲模不变形时候的压力最大值，而你压片 的过程中，明显每个冲模承受“最大压力”的时间相对很短，所以，有很多粗心的战友可能发现，即使你压片机在超过建议最大压力下压片时候，冲模也没有发现损坏，但是还是不建议这么做。测定压力的实际值是否和设备的显示值一致的仪器有的，我们公司就有一个，是德国HBM的。另外关于压片机是否能承受压力的问题，其实压片机本身能承受的压力是很大的，关键是冲头是否能承受，冲头可能会因为材质或者规格（比如7mm和10mm，能承受的压力就不一样）的不同，所能承受的压力不一样。
国外模具使用压力表，国内模具使用压力表。
从技术和工艺及材料的角度来分析国内模具和国外模具还是有一定的区别，主要有以下几点。
1． 外观；如果拿一组国外模具和国内模具外观就能看出来，国外模具外观的光洁度非常高。为什么国内达不到这样的光洁度呢？主要是因为国内加工过程最后一到工序用无心磨床把冲身磨好，就不在进行冲身的整体拖动式自动抛光了。因为这样的抛光时间会很久，国内模具价格又普片偏低，伤不起。用英国的一家冲模制造商 IHolland 公司的模具，不可否认IHolland公司冲模的确不错，但是他的价格是国内冲模的10多倍。
2． 钢材及热处理；现在高速压片机模具用的钢材大多数是6CrW2Si，低速模具用的是GrCr15，钢材这方面用户可以自己选择是用国产的还是进口的，选择空间很大。钢材的热处理这方面还是有很大的技术性问题，我不是搞热处理的就不乱说了，但是现在国内模具厂家大多数是用的盐浴炉和网带炉，用真空炉的很少，希望大家能把温度控制好，硬度控制好。
3． 加工工艺；工艺这块涉及到技术性的问题，我就少说两句吧，现在很多厂家的工艺还是停留以前的工艺上，没有多少改进。
摆渡人（如果命运是一条孤独的河流，谁会是你灵魂的摆渡人？）
作者：[英]克莱儿·麦克福尔，白马时光 出品
购买
粉体、没你想的那么简单
粉体是药物研制过程中始终无法规避的一个话题，也是片剂生产过程中关键的中间体物料，制剂制备的成功与否与粉体性质有着千丝万缕的关联。本文系对粉体关键属性的总结，以期大家在研发以及生产过程中能更好的理解其性质并运用其性质。
通常说起粉体脑海中最直接的反应应该是一系列颗粒状物质的混合体，但若从其物质组成的根本出发粉体并非看上去那么简单。粉体是什么？粉体是固、液、气三相互相作用而产生的一个复杂体系。面对复杂体系当然也无法采用某一个参数或方程来表征其性质，因此产生了形形色色的表征粉体性质的参数，例如：粒度分布（PSD）、密度、形状、晶型、水分、表面形态、表面面积、静电力、毛细管作用力、氢键、孔隙率、弹性、脆性、引湿性、脱气性……等不同维度的描述参数。
基于对粉体固、液、气三相交互作用的理解，粉体的表观性能可主要分为如下六种：
一：流动性，表征粉体流动能力的性质
二：成形性，表征粉体在外力作用下的结合成形的性质
三：再分散性，表征粉体间结合力强弱的性质
四：引湿性，表征粉体对环境湿度的敏感性质
五：透气性，表征气体透过粉体的难易的性质
六：粘结性以及黏附性，表征粉体间以及粉体与接触表面的作用性质
对上述每一种粉体性质亦可通过多种参数来表达。
流动性
流动性是固体制剂开发者时常面对的一项粉体特性，该特性也直接影响着工艺可行性，然而如何才能更好的描述的粉体流动特性可参考如下几项参数
参数1：休止角（Angles of repose）通常也成为崩溃角，是国内较为常用的粉体流动性模型参数，系通过计算粉体因重力作用垂直流动时形成的圆锥形结的平面夹角而得，一般情况下可粗糙的认为该角度小于40°即可满足工业化生产过程中对粉体流动性的要求。
参数2：卡尔指数（Carr Index），是国外较为常用的一项参数，系通过粉体的压缩度来表征其流动性
Carr Index=(DT-DB)/DT*100%
参数3：豪森纳比（Hausner ratio）也是国外较为常用的一项参数，系通过粉体的压缩度来表征其流动性
Hausner ratio=DT/DB
注：DT:粉体的振实密度、DB粉体的堆密度
参数4：基本流动能（Basic flow energy）系通过计算粉体流动阻力做功大小来判断的粉体流动性质的一项参数，流动能越小代表流动阻力越小即流动性越好，是目前最为科学的一项表征粉体流动性质的参数。
友情提示：压缩性是表征在应力存在作用下粉体压缩比的一项参数，而非应力移除后的压缩比。因为在一定的压缩范围内压缩过程存在弹性形变、当应力移除会发生弹性回复作用（例如：不同应力施加于皮球其压缩比显然不同，而当应力移除后皮球复原表现处相同的压缩比，故而压缩度是一个应力存在状态下的参数）
影响粉体流动性的因素是多种多样的，我们通常可从粉体组成三个相态进行探索，例如：固相的物理化学属性PSD、表面形态、密度，水相的含水量以及气相的脱气性等等方向。
成形性（Compatibility），也通常称为可压性
成形性是片剂制备过程中工艺可行性的重要考核指标，系指在粉体压缩成一定尺寸物理形状的能力。就片剂而言成形性通常用抗张强度来表示，该强度为通常通过不同压力条件下片剂硬度，相同压力条件下不同粉体的硬度差异可以体现其成形性的差异。
影响粉体成形性的根本原因也应从固、液、气三个角度出发，固态性质中晶型、粒度分布、形状以及密度均会影响成形性、液态含水量会影响颗粒压缩界面的粘结性能、由于气体压缩的弹性形变属性脱气的速度以及彻底程度也会显著影响压片的成形性。
再分散性
该性能在DPI中较为关键，系指在气流作用下原本结合在一起的混合粉体彼此再度分离的过程。该性能的优劣主要受粉体间各种作用力的影响。故而粒子间结合形式决定其再分散能力，静电力、氢键、范德华力、毛细管作用力等多种力的强弱可依据粉体的表面形态、表面积、含水量以及载电荷性来综合分析。
引湿性
引湿性也是粉体的重要特性之一，实际研发过程中通常会被人忽视。然而由于混合粉体的引湿性会显著于单一粉体，根据临界湿度乘积原理：RH=RH1*RH2，产品设计阶段应尽可能避免对环境湿度存在较为严苛的挑战，以控制后期放大的可行性风险。粉体的引湿能力与粉体的固相性质相关，通常情况下无定型较晶型对湿度更敏感。
气体透过性
如前文所述气体透过性会影响粉体的流动性以及成形性，系通过气体贯穿整个粉体时所受阻力来表征。气流通常则所受阻力就小即表明粉体间的聚集粘连行为较弱故而流动性就会较好，于此同时压缩过程中排气性就会优良故可提高成形性。粉体的透气性与固态的颗粒表面形态、PSD、表面积、形状，液相的含水量（含水量高毛细管作用增强、静电作用减弱）等相关。
粘结性以及黏附性
该性能也会影响制剂的工艺可行性，粘结性是粉体能否混合均匀的关键属性同时也会影响粉体的流动性，粉体间黏附性可改变粉体的表面性能而改善粉体的物理性能。例如，助流剂由于其优良的黏附性可改善颗粒表面的粗糙程度进而改善流动性，润滑剂采用其黏附与颗粒表面以及设备表面而减少颗粒与颗粒之间以及颗粒与设备之间的摩擦力来提高粉体的流动性能。粉体的表面性能、形状、粒度分布以及水分等属性均会影响其粘结性和黏附性。
小试牛刀——压片工艺解析
压片主要可分为如下三个阶段，文字叙述显繁琐简略如下图：
病理学（人卫八版/本科临床/十二五规划）
作者：李玉林
购买
傲慢与偏见（孙致礼先生的译本，幽默&唯美，豆瓣评分9.1分）
作者：［英］奥斯丁 著 孙致礼 译
购买
始发于微信公众号： 制药工程论坛