昨日，中科院上海药物研究所和上海科技大学宣布，一支联合应急攻关团队「利用前期抗 SARS 药物研究积累的经验，开展抗 2019-nCov 药物研究」，并已找到一批「可能对新型肺炎有治疗作用」的分子。消息一经宣布，就立刻在朋友圈刷屏。
内容团队向这些春节假期仍在攻关的科研人员致以崇高敬意，也将在这篇文章中，结合药物发现领域的权威期刊 Nature Reviews Drug Discovery 在 2016 年发表的一篇综述，和大家分享在抗冠状病毒药物研发上可用的策略和潜在的瓶颈。
三大策略开发新药
本次新型冠状病毒爆发之前，我们只知道两种会给人类带来严重健康问题的冠状病毒，也就是 SARS 和 MERS。在对抗这两种病毒的过程中，科学家们总结出了三种研发新药的策略。
第一种策略是测试已有的广谱抗病毒药物。过去用于治疗冠状病毒肺炎的干扰素、利巴韦林、以及亲环蛋白抑制剂（cyclophilin inhibitors）就属于这一范畴。
这些疗法的优点在于早已获批上市，治疗不同的病毒感染，因此其在人体内的代谢特征，使用的剂量，潜在的疗效和副作用都很明确。但缺点在于这些疗法过于「广谱」，不能针对性地治疗冠状病毒。此外，其副作用也不容小视。
第二种策略是利用已有的分子库和数据库，筛选可能对冠状病毒有治疗效果的分子。
这种策略能够在很短的时间内进行高通量的筛选，也能够测试许多原本不会被考虑到的药物分子，拓展我们的视野。前几天引发热议的抗 HIV 感染药物洛匹那韦 / 利托那韦（lopinavir/ritonavir），也属于这一范畴下找到的疗法。
但 Nature Reviews Drug Discovery 的综述也提到，尽管许多药物在体外展现出了良好的抗冠状病毒活性，但往往不具有人体内应用的价值。原因一方面是因为可能会带来免疫力抑制的副作用，另一方面则是因为药物起效所需的浓度，往往会超过血清药物浓度的上限。
针对冠状病毒的基因组，我们有望找到多种不同的靶点（图片来源：参考资料[1]）
第三种策略最为直接——根据不同冠状病毒的基因组信息和病理特点，有的放矢地从头开发新药。
理论上说，这些疗法的抗冠状病毒效果会更胜一筹，但它需要验证不同药物在人体中的代谢情况和副作用，也需要依次开展动物和人类的临床试验，观察是否安全有效。这一套流程需要耗费数年，乃至 10 多年的时间。对于急性爆发的疾病而言，显然是「远水救不了近火」。
过去有哪些潜在疗法？
根据作用对象的不同，潜在的抗冠状病毒疗法可以分为两类，一类作用于人体免疫系统或人体细胞，一类作用于冠状病毒。
在人体免疫系统方面，先天免疫系统反应对控制冠状病毒的复制和感染有着很重要的作用，而干扰素有望增强免疫反应。
考虑到冠状病毒往往会抑制干扰素的效果，提供重组干扰素，或是提供干扰素诱导剂，可能是一个对策。另外，干扰素与利巴韦林联用，或是与 HIV 感染药物洛匹那韦/利托那韦联用，也曾见于 SARS 和 MERS 两种冠状病毒的治疗。
针对人体的部分潜在疗法（数据来源：参考资料[1] 制图：内容团队，注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016 年后的数据未收录）
不过在这篇 Nature Reviews Drug Discovery 的综述中，作者也提到，干扰素与利巴韦林的联合疗法，其效果并不稳定。背后的原因可能是等到症状发作后，患者才会接受治疗。
在人体细胞方面，阻断病毒复制所需的信号通路，可能起到一定的抗病毒效果。环孢素（cyclosporine）就属于这一范畴。但由于这种药物会抑制人体的免疫力，所以使用条件较为有限。没有免疫抑制副作用的同类药物，可能有着治疗的潜力。
另外，病毒为了进入人体细胞，往往会结合到一些细胞表面的受体蛋白上。譬如 SARS 病毒结合的是 ACE2 受体，而 MERS 结合的是 DPP4 受体。先前，人们已经针对这些受体，开发了一些在研的药物，其中一些的安全性已经得到了评估。在抑制冠状病毒方面，它们的效果也值得期待。
针对冠状病毒的部分潜在疗法（数据来源：参考资料[1] 制图：内容团队，注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016 年后的数据未收录）
而作用于冠状病毒本身的疗法，则可以根据具体的作用途径分为以下几类。
有一些作用于病毒的遗传物质，阻止病毒 RNA 的合成；有一些作用于对病毒来说很关键的酶，进一步抑制病毒的复制；还有一些作用于病毒的结构蛋白，阻断病毒与人类细胞受体的结合，或是抑制病毒的自我组装过程。但正如上文所言，针对病毒进行的新药开发流程较长，许多还没有进入人体临床试验。
这里我们也提醒各位读者，以上这些潜在疗法均针对 SARS 和 MERS 两种冠状病毒，且综述论文的更新时间为 2016 年，不代表它们同样具有治疗本次新型冠状病毒的潜力。
因此，以上提到的各种疗法，只做信息分析和参考，不是具体的医疗建议。
新药开发的瓶颈
在这篇 Nature Reviews Drug Discovery 的综述里，作者们也提到了在治疗冠状病毒感染上，新发存在的种种瓶颈。
首先，我们缺乏合适的动物模型。
要知道，我们筛选出的许多新药分子，很多都没有在人体内使用的先例，因此大规模的安全性和有效性研究必不可少。
为此，我们需要多种小型动物模型，以及非人的灵长类动物模型。虽然科学家们曾进行了大量的开发，但很多灵长类动物模型并不能反映出冠状病毒感染的所有特征，因此参考价值有限。
第二个瓶颈在于药物本身特性的限制。
一些药物无法在人体内达到起效的所需浓度，另一些药物则会带来难以接受的副作用。而冠状病毒的多样性和易突变性，又决定了针对一种冠状病毒开发的药物，未必适用于其他的冠状病毒。
也就是说，我们花了数年时间开发的新药，在新型冠状病毒面前，可能依旧无能为力，或效果甚微。
部分用于治疗 SARS 的疗法（数据来源：参考资料[1] 制图：内容团队，注：本表格仅作信息分享，不是治疗方法推荐。完整表格请访问参考资料[1]；2016 年后的数据未收录）
第三个瓶颈则在于临床试验的设计。
从过去的经验看，在 SARS 和 MERS 之外的冠状病毒，只会引起极为轻微的症状。即便是 SARS 病毒，也在 10 多年前绝迹后，无新的病例报道。而 MERS 病毒虽然依旧偶有病例发生，但病例都非常分散。这些都给临床试验的设计带来了困难。
无法有效招募到足够的患者，无法进行变量控制，我们也就无法测试这些新药究竟有多好的疗效。
结语
综上所述，针对冠状病毒的创新疗法开发，绝非是能够一蹴而就的工作。这需要大量科研人员，临床研发人员，乃至患者与医务人员的共同参与。
我们再次感谢所有寻找潜在疗法的科学家，也期待在这些努力之下，我们能够早日找到有效治疗新型冠状病毒肺炎的好方法，共克时艰。
参考资料：
[1] Zumla, A., Chan, J., Azhar, E. et al. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov 15, 327–347 (2016).
https://doi.org/10.1038/nrd.2015.37
题图来源：图虫创意
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
本文首发于微信公众号：（ID: WuXiAppTecChina），授权发布
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