药物警戒的战略性外包——CRO公司与制药企业合作的新领域

1961年的沙利度胺（反应停，thalidomind）事件引起了世界各国对药品安全问题的关注。各发达国家开始在本国建设针对药品安全性的“不良反应监测体系”，因为想要避免药品上市后的药害事故，只有加强对药物的不良反应监测。

1968年，WHO制定了国际药物监测合作计划，由各个国家中心、世界卫生组织总部（日内瓦）和世界卫生组织国际药物监测合作中心（即瑞典的乌普萨拉监测中心）组成，该计划旨在发展一个国际适用的药物监测系统，从此拉开了药物警戒的帷幕。在此合作计划中，各国家的中心先把国内收集到的药品不良反应报告提交到世界卫生组织数据库，即Vigibase数据库，由乌普萨拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre,UMC）对这些报告进行分析和评估，然后把药品不良反应信息反馈给各国中心，并定期开展涉及药物安全的信息交流，如每年十月份举行成员国中心年度会议讨论科学组织问题等。与各国家中心的信息交换主要通过Vigimed（一个电子邮件信息交换系统）进行交流，并定期出版通讯（世界卫生组织药学通讯和乌普萨拉报告），发布药物风险管理方面的指南和书籍。

1974年，法国科学家首次提出药物警戒（pharmacovigilance）的概念，从此赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为“监视”、“守卫”，药物警戒则意为时刻准备应付可能来自药物的危害。2002年，世界卫生组织据此进一步完善了药物警戒的定义：“药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或任何其他与药品相关问题的科学与活动。”

药物警戒与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学和流行病学，以及社会学等学科均密切相关。它是确保受试者安全，综合准确评价临床试验药物的风险效益，提高临床用药效益最大化、风险最小化的关键。药物警戒概念提出的初衷是针对上市后药品的安全性监测，随着概念的发展，药物警戒扩展到上市前的临床试验阶段，因此，上市前、上市后并重的药物警戒被越来越多的国家接受和应用。

药品不良反应监测（ADRM）是对合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应进行的监测，这种监测一般是在药品上市后进行的。

药物警戒与药品不良反应监测的最终目的都是为了提高临床合理、安全用药水平，保障公众用药安全，提高公众的生活质量。但两者却有很大的区别，主要如下：

2.1监测对象不同：药品不良反应监测的对象是合格药品在正常使用下出现的不良反应；而药物警戒涉及临床可能发生的任何损害，如药物缺乏疗效、药物滥用或误用所致的潜在安全性问题等。

2.2监测期限不同：药物警戒贯穿于药品上市前、上市后，直至最后撤市的整个药品生命周期；而药品不良反应监测一般在药品上市后进行。

2.3研究方法不同：药品不良反应监测一般采用自愿报告、集中监测、处方事件监测、数据库链接等方法进行监测，而药物警戒除了采用这些方法外，还采取流行病学和实验室方法。

2.4目的不同：药品不良反应监测的目的是尽早发现未能在新药临床试验中发现的药品不良反应；而药物警戒是监测与减少、避免可能发生的任何药源性损害。

企业作为药品上市许可持有人，必须对药品整个生命周期的安全性管理负责。 对于处于研发中和上市后的药物都应进行安全性监测，同时完成药品监管部门和法律法规的要求，保证药物警戒工作的合规性。2017 年8 月《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68 号文件）要求持有人应开展药物警戒和年度报告，持有人应建立药物警戒体系。我国药物监管部门对药物安全的重视日益增强，CFDA在2017年加入ICH，意味着中国的药物警戒法规将与国际接轨，遵循国际化标准。因此，作为药品安全第一责任人的药品生产企业，全面开展药物警戒工作已迫在眉睫，而药物警戒体系的建立是药物警戒工作顺利开展的必要因素与保障。

药物警戒体系是保证人民安全用药的一系列制度和规则，具体包括药物警戒法律法规体系、药物警戒组织体系、药物警戒信息收集体系、信息评价体系和信息服务体系等子系统。

2.1 组建药物警戒体系的权威机构

药品生产企业应委派有具有医学专业背景的药物警戒专员开展药物警戒工作，负责药品不良事件的收集、核实、分析和评价，并按规定上报各类药品不良反应/事件等。借鉴欧盟等国的药物警戒授权人（QPPV）制度，生产企业应指定一名具有医学专业背景的，熟悉药品不良反应监测和管理的相关法律法规的药物警戒授权人，负责监督和指导企业按规定实施药品不良反应报告和监测，及时有效的在企业内外反馈和交流药品的安全性信息。

专职的药物警戒组织机构是开展药物警戒工作的载体和必要保障。因此建立一个高效、合理的药物警戒组织机构是药物警戒体系存在和运行的基础。为了让药物警戒体系能更加高效、有力的运行，在企业的组织架构中，药物警戒部应与质量部、销售部、医学部等权重部门并行，直属总经理或总监等高层直接领导。     

此外，还应建立有跨部门高层领导组成的药品安全委员会，如企业产品有任何重大的药品安全问题时，可以在第一时间召集药品安全部门以及其他部门产品相关人员在第一时间响应和控制事态的发生，第一时间保障公共用药安全。

2.2 装备处理药物警戒体系的高效计算机数据运转系统

2.2.1 药物警戒数据库

收集到安全性信息后需要进行一系列核实、报告、分析、评价、汇总的处理，并对不同的安全性信息进行管理和维护，如果企业拥有自己的药物警戒数据库则事半功倍，如OCEANS、ARISgTM、Argus、Sapphire等，或者用EXCEL对数据进行管理。国内生产企业可以根据自己的实际情况建议相应的数据库和数据处理系统。总之，药物警戒数据库对安全性信息的存储容量、处理速度、管理能力和传递效率均显示出了极大的优越性。

2.2.2 文献检索数据库

文献数据是药品安全性信息的一个重要来源，药物警戒人员可以通过文献数据库对相关品种的安全性信息进行系统化的检索和回顾。国内常用的文献数据库有：中国知网（CNKI）、万方数据库和维普网（VIP）等；国外文献检索可使用PubMed 、Embase 和Ovid 等数据库等。一般要求，国内外文献均需至少要同时检索两个数据库，未在境外上市的药品也应该检索国外数据库。文献来源的个例不良反应主要通过检索个例报告和病例系列获得，对于其他类型文献报道的不良反应，可在定期安全性更新报告中进行报告和分析。

2.3 收集药物警戒体系中高质量的安全性信息

国内生产企业收集到的安全性信息主要来自国家不良反应监测中心定期反馈的数据，而其他的收集途径较为狭窄。除此之外的途径包括：

2.3.1 医院拜访：可以通过日常拜访医生，收集临床发生的药品不良反应。

2.3.2 热线电话：设立专门的药品咨询电话或药品安全呼叫中心，提供24小时服务，方便药品使用者咨询用药信息以及上报不良反应。

2.3.3文献检索：生产企业应制定文献检索方案或程序，对文献检索频率、时间范围、文献来源、文献类型、检索策略等进行规定。

2.3.4 企业网站：生产企业可以通过公司网站，建立药品不良反应报告的专门路径。

2.3.5其他途径：如利用企业公众微信账号、微博、论坛、病例分享会等方式进行收集。

2.4制定保障药物警戒体系运行的程序办法

此部分为药物警戒质量体系文件，一般要包括：清晰的组织架构图、人员和责任的说明、体系有效运转的保障文件、药物安全部门的人员及职责、药物警戒授权人的职责、信息采集、PSUR、风险管理、信号检测、内外部审计、沟通机制、培训体系等方面的相关文件。基本分为4 大层次的目标文件：

2.4.1药物警戒技术标准质量方针和质量目标（STP）（第一层）：

体现公司管理的战略和方针文件，即需要企业高层讨论后发布的药物警戒相关宗旨和工作方向；

2.4.2管理标准法律规范性文件（SMP）（第二层）：

即根据管理标准，主要是各类文件的标准和要求，框架性文件；

2.4.3标准操作规程（SOP）（第三层）：

即药物警戒工作的标准操作，要求文件的可操作和执行性强，必须详细描述从某一项工作从开始到结束的工作过程；

2.4.4记录、各类文件的关联记录（SRP）（第四层）：

即记录药物警戒工作的相关表格、报告、登记表或台账等。

2.5 保障药物警戒体系的办公环境和企业文化

依据自身企业的特点配备相应的各类办公硬件设施及保障药物警戒工作充足的办公环境；药物警戒部门也应通过各种形式的涵盖全员的培训；加强企业的药物警戒意识，构建关于“患者安全第一位”的企业文化，全方位的推进药物

警戒的工作。

作为医药行业的一个特殊领域，药物警戒对专业化服务的要求也在增加，各国法规对制药企业的要求越发细致和严格，从而使药物警戒变得更加重要。例如，许多国家要求企业为新产品的上市制定适当的风险管理计划（RMP），以及2012年欧洲药物管理局(EMA)发布的关于药物警戒质量管理规范（GVP）新指南。随着药物警戒相关规定的增多，企业需要更多的资源来支持其药物警戒活动的开展。那么企业如何才能使药物警戒的管理更有成本效益呢？药物警戒活动的战略性（strategic）的外包方式是药企控制成本和分配资源的有效方式，而不良事件报告成本压力的增大是推动药物警戒外包最重要的因素。

通过战略性外包，药企可解决人力资源问题，省去了企业人员招聘、培训、管理等成本。其次，对于经验不足的公司，CRO还可以满足更高层面的需求，如建立系统、制定流程、培训人员、策略支持等。例如，广州生物技术股份有限公司（简称“”）近年来不断完善药物警戒体系，帮助亚洲地区相关药物研发企业降低成本，提高效率。与在研发制药企业内部完成同等药物警戒任务相比，委托可以降低多达一半的成本，有效实现了将药物警戒流程从成本转变为战略优势的任务。

制药企业建立完善的药物警戒部门和系统，承担法规要求和公司所需的全部药物警戒职责和工作，则需要在市场上找到足够胜任的部门管理者和团队。药物警戒领域的人才相对稀缺，企业可能需要相当多的培训和实践，才能达到法规要求的标准。因此，企业可以建立药物警戒部门，承担药物警戒全部职责，但具体工作部分外包给CRO，如个案信息收集、录入、处理、分析和评估、文献检索、各种报告的撰写和培训等等，并对CRO的工作质量进行监督。但能否外包一项工作，没有绝对的界限，基于企业的需求和CRO的能力。一些小型企业，由于产品少，或者暂时没有条件设置药物警戒人员或部门，可将药物警戒全部外包，由专门的CRO负责。制药企业要选择有经验、质量高的CRO，明确合作内容，制定完善和清晰的合作流程，使双方的沟通配合尽可能顺利，工作才能高效，工作质量和时限才能得到最大的保证。随着企业持续寻求降低成本的更好方法，预计未来药物警戒将更多转向完全外包（fully outsourcing）的方式。外包可以在很大程度上解决企业面临时限紧，人手不足，经验不足的困难。  

1.1药物安全与警戒服务：制订安全管理计划、数据收集和录入、撰写事件描述、安全案例跟踪随访、撰写并向监管部门/研究机构递交安全报告等。

1.2上市后产品安全事件自发报告的收集：安全性信息文献检索、案例报告递交、24小时热线电话等。

1.3药物警戒体系建设：警戒系统、组织结构、人员培训、SOP 撰写等。

1.4其他：临床数据及资料管理、药物警戒与科技写作的支持等。

2.1建设全球呼叫中心（Call Center）：建设专门的全球呼叫中心，可处理呼入和呼出业务，能同时处理大量的不良事件报告，并提供强大的英语支持。无论是ADR、医疗信息、产品投诉还是客服信息，然后将其存储于网络数据库中，更好地服务于制药企业。

2.2在全球范围内收集各种语言形式的数据的能力：鉴于药品的研发和商业化已经在全球范围内开展，该过程的每一步都涉及安全性信息的翻译。当药品是在非英语国家注册时，文献检索在全球环境中就会变得更为复杂。CRO需要能够用任何语言进行文献检索，并按制药企业或其它CRO合作伙伴要求，定期提供检索结果。当有需要时，在发起人或CRO之间建立一套标准化程序可大大提高工作效率。

2.3研发建设能够服务国内外企业的信息服务系统：

（1）用各种语言形式在全球范围内实时收集药品不良反应（ADR）报告和编制个例安全报告（ICSR），并具有向Medwatch、CIOMS等提交报告及以E2B格式向包括Argus™和ARISg™在内的系统提供数据的能力等。

（2）药物警戒系统主文件（PSMF）的内容应反映全球医药产品安全性信息的可用性。目前许多企业仍然以硬拷贝（纸质复印）的方式维护其PSMF文件，使得监管检查人员、全球团队和合作伙伴不能实时获得。故CRO应采取一种解决方案，允许全球药物警戒利益相关者和监管机构可以实时访问，且必须遵守GVP第II模块提出的要求。

为了将药物警戒业务转变为一项战略优势，CRO 首先必须确保质量和合规性，确保药物警戒工作不会因从研发企业转移而受到不良影响。对于外包药物警戒业务的研发型企业来说，在无需投入大量资源或将工作重点从其他关键进程上转移的情况下，企业可以将药物警戒工作从一个昂贵的、强制性的过程转化为一项战略资产，既能够创造价值，又能够减少障碍、提升质量，提高安全性。在药物警戒领域，制药企业通过与CRO合作可有效简化新药研发过程，充分捕获产品的安全特性，从而使企业的产品从市场竞争中脱颖而出。

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参考文献：

[1]彭丽丽,范燕,刘巍,等. 探讨药品生产企业如何建立药物警戒体系[J].中国药物警戒,2017,14(11):666-668.

[2]王艺芳,张钟艺. CRO & 制药企业：药物警戒的战略性外包.