今天！一个新“重磅炸弹”药物问世！全球首个口服GnRH拮抗剂获批上市！

作者：洪杰

自1998年Cho等科学家研发出第一种口服的非肽类GnRH拮抗剂以来，经过了20年的研究，终于在今天画上了一个完美的句号。

根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，艾伯维与Neurocrine Biosciences的ORILISSA™（elagolix）在今天通过了美国FDA的优先审评。

艾伯维首次在2017年9月提交了elagolix的NDA，并在1个多月后获得了FDA的优先审评资格，用于子宫内膜异位症（EMs）相关疼痛的治疗。其曾一度还被FDA以充分评估对患者肝功能影响的理由延长了审评时间。终于在今天获得FDA批准，成为十多年来FDA批准用于治疗EMs相关疼痛的首个新产品。另外，艾伯维还在研究使用elagolix治疗一些由性激素介导的疾病，包括子宫肌瘤。

Elagolix是一种可口服的短效、非肽类促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。通过竞争性结合脑下垂体中的GnRH受体来阻断GnRH信号通路，可逆性地减少卵巢性激素、雌二醇、孕酮的分泌。服药后快速吸收，在女性中对垂体和卵巢性腺激素发挥剂量依赖性抑制作用。由于药物半衰期相对较短（约为6小时），及可以口服的用药方式，停药后可在体内快速清除。

子宫内膜异位症（EMs）是育龄期妇女的常见多发病。即指有活力的、雌激素敏感的子宫内膜样腺体和间质出现在子宫内膜以外部位所致的炎症反应。临床多表现为痛经、盆腔疼痛、性交痛等症状。根据中国医药工业信息中心测算，在全球范围内有将近2亿女性遭受EMs困扰。

其中，育龄期女性的发病率为 3%～15%，绝经后女性的发病率为 2%～5%。EMs为良性病变，但具有恶性肿瘤的生物学特性，如浸润、转移、复发等，少数患者可发生恶变。其中，EMs的恶变率约为为0.7%～1.0%。EMs恶变约80%发生在卵巢型内异症，有学者将其称为内异症相关性卵巢上皮性癌（卵巢癌）。据统计，内异症相关性卵巢癌的发生率为11.64/万人年。

目前，尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。主要通过非甾体类抗炎药、口服避孕药、高效孕激素、雄激素衍生物以及促性腺激素释放激素激动剂进行管理。现代医学对于EMs的治疗多采用激素疗法或手术疗法。

（一）激素疗法

最初是用睾丸酮类的雄性激素，因副作用较大，而且效力亦不够强，已逐渐摒弃不用。后来则逐渐发展成为假孕疗法及假绝经疗法。

（1）假孕疗法：大剂量且不间断地长期服用孕激素类药物，使得月经停止来潮，子宫内膜及异位的子宫内膜在药物作用下发生类似妊娠的反应。口服的药物有普维拉、内美通等，肌注的有己酸孕酮。这种疗法至少需持续6个月，才可以使异位内膜停止活动，最后发生萎缩，产生疗效。

（2）假绝经疗法：通过药物抑制卵巢的功能，子宫内膜产生类似绝经妇女内膜萎缩的现象，使其几乎完全失去作用，从而达到治疗目的。目前常使用的药物有促性腺激素释放激素激动剂，即瑞林类药物，如戈舍瑞林。

在我国《2015年子宫内膜异位症的诊疗指南》推荐使用促性腺激素释放激素激动剂的长效制剂进行治疗。根据药物综合数据库（PDB）2012-2018年Q1数据显示，目前用于促性腺激素释放激素激动剂共有5类。依次为亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和丙氨瑞林，5年复合增长率将近17%。

其中，仅有一家生产企业的品种有戈舍瑞林、戈那瑞林和丙氨瑞林3个，分别是阿斯利康（1个）和马鞍山丰原制药（2个）。亮丙瑞林和曲普瑞林的生产厂家分别是3家和5家。亮丙瑞林呈现武田、丽珠、博恩特三足鼎立之势，而曲普瑞林则由益普生一家独大，市场占有率超过60%。

（二）手术疗法

当上述药物治疗失败后，常采用手术干预。根据患者疾病进展和生育情况分为保守性手术（切除病变）和半保守性手术（切除子宫）。另外，若患者近绝经期且病变广泛，则需将子宫卵巢一同切除。

迄今为止，elagolix已经在40多项临床研究的超过3000多例患者中进行了验证。研究结果显示，elagolix耐受性良好，且能显著缓解经期每日盆腔疼痛、非经期盆腔疼痛、性交痛等三种类型的子宫内膜异位症相关疼痛。

（一）一期临床试验阶段

（二）二期临床试验阶段

（三）三期临床试验阶段

子宫内膜异位症是一种慢性、复发性疾病，病因不明难以去除，易复发的特点，需要长期维持药物治疗。治疗内异症的药物种类虽然众多，但每种药物都受限于各自的适应症、并发症及疗程。因此研究学者致力于开发新的、有应用前景的药物，如芳香化酶抑制剂、选择性孕激素受体拮抗剂（如米非司酮）、选择性雌激素受体调节剂、抗血管生成剂。

Elagolix可抑制体内雌激素的水平，进而有效控制子宫内膜异位症患者的临床症状。现有研究未发现长期服用elagolix会导致严重药物不良反应，且停药后药物在体内快速代谢，尤其适用于生育期有妊娠意愿的女性。因此elagolix以其安全、有效、可口服、方便、快捷等诸多优点，在子宫内膜异位症患者药物治疗领域具有良好的发展应用前景。