中文翻译：阿栗博士
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新药评审 & 特殊资格认定
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2018年6月22日，FDA批准了lanifibranor用于治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病的IND申请
抗肿瘤药物
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2018年6月1日，研究表明GNMT有望作为尿路上皮癌和肾细胞癌的治疗靶标
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2018年6月5日，丹娜法伯癌症研究院及合作者合成了靶向MALT1的化合物
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2018年6月12日，默克发表tepotinib用于治疗晚期肝细胞癌的临床II期数据
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2018年6月20日，ACY-1215联合白蛋白结合紫杉醇有望用于治疗转移性乳腺癌
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2018年6月20日，Can-Fite公司发布namodenoson治疗晚期肝细胞癌的II期临床数据
抗肿瘤免疫疗法
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2018年6月5日，高级别膀胱癌小鼠模型可用来验证免疫疗法的有效性
代谢类疾病
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2018年6月5日，GS-0976对NASH肝硬化患者表现出显著疗效
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2018年6月7日，S1P对骨质量的调节起到关键作用，或成为治疗骨质疏松的靶标
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2018年6月27日，中外制药报道口服有效的非肽类GLP-1受体激动剂OWL-833
抗感染药物
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2018年6月12日，靶向HIV-1融合肽的中和抗体有望作为疫苗研发的新策略
心血管系统疾病
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2018年6月20日，Idorsia公司开展aprocitentan用于治疗难治性高血压的临床III期试验
血液与凝血系统疾病
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2018年6月1日，Astellas与FibroGen联合发布roxadustat日本临床III期研究的关键性数据
抗炎症药物
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2018年6月25日，AZD-9567的体内及临床疗效均优于prednisolone
精神类疾病
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2018年6月1日，默克公司发现alpha7受体的正向变构调节剂
新药评审 & 特殊资格认定
2018年6月22日，FDA批准了lanifibranor用于治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病的IND申请
FDA日前批准了Inventiva公司的lanifibranor用于治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的临床II期IND申请。这项试验将在佛罗里达大学盖恩斯维尔分校进行，预计将纳入64名受试者接受为期24周的治疗，剂量为每日一次800毫克或安慰剂；另有10名健康非肥胖的受试者接受对照组研究。这项研究的总体目标是测试lanifibranor引起的代谢性改善以及它对2型糖尿病和NAFLD患者脂肪变性的影响。此外，这项研究将利用最新的影像学和生物标志物技术来检测lanifibranor对纤维化的影响。它的主要终点是通过影像学评估肝脂肪变性的减少，包括H-MRS（质子磁共振光谱学），以及胰岛素抵抗的降低（葡萄糖钳夹技术、糖化血红蛋白）、新生脂肪的减少及安全性。首例病人预计将在今年第三季度入组，关键性结果预计在2020年初发布。Inventiva公司还计划为系统性硬化症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）适应症提交IND申请。（Inventiva公司新闻稿）。
图为Lanifibranor结构
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抗肿瘤药物
2018年6月1日，研究表明GNMT有望作为尿路上皮癌和肾细胞癌的治疗靶标
甘氨酸N-甲基转移酶（GNMT）在糖异生和甲硫氨酸代谢中发挥着重要作用，最近有报道称GNMT是一种癌基因，而此前很少有人知道它在尿路上皮癌（UC）和肾细胞癌（RCC）的致癌和肿瘤进展中的作用。该研究观察到GNMT在RCC细胞系，尤其是高级细胞系SKR1中过表达。免疫组化结果显示GNMT蛋白在UC和RCC的细胞质中表达。当GNMT被siRNA技术敲除后，只有少量的癌细胞和正常细胞出现增殖，而在UC高级细胞系SKR1和KK47中观察到高增殖抑制。GNMT的敲除也导致了sub-G1期细胞分数的增加，表明细胞死亡的比例提高。这些数据提示，GNMT有望作为治疗UC和RCC的潜在靶点。（Takeuchi,A. et al. 113th Annu Meet Am UrolAssoc (AUA) (May 18-21, San Francisco) 2018,Abst MP88-19）。
2018年6月5日，丹娜法伯癌症研究院及合作者合成了靶向MALT1的化合物
丹娜法伯癌症研究院，康奈尔大学和儿童医学中心公司日前发表了一系列蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）化合物，能够抑制黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）并促进MALT1的靶向泛素化从而使之降解，有望用于治疗癌症。这些化合物包括一个E3泛素连接酶结合域和一个MALT1靶向域，两部分通过链状结构相连。代表化合物在WB检测中能够促进人弥漫性大B细胞淋巴瘤OCI-Ly3细胞中的MALT1降解（31-50%@1 mcM），且在cereblon（CRBN）野生型细胞和CRBN-敲除的293T细胞中（@10 mcM）也有相似效果。（详见WO 2018085247）。
图为WO 2018085247中代表化合物的结构
2018年6月12日，默克发表tepotinib用于治疗晚期肝细胞癌的临床II期数据
默克公司发布了抗肿瘤候选药物tepotinib的两项乐观的临床研究结果，两项试验分别针对Child-Pugh肝功能为A级的MET-阳性晚期肝细胞癌（HCC）患者，均达到了主要临床终点。在第一组多中心、随机的IB/II期临床试验中，tepotinib在亚洲患者中作为一线用药与索拉非尼进行对比（Clinicaltrialtrials.gov编号NCT01988493），其主要终点是独立审查委员会评估的疾病进展时间（基于RECIST1.1版）。第二项多中心的单臂IB/II期试验研究了tepotinib作为索拉非尼治疗失败患者的二线治疗方案（Clinicaltrialtrials.gov编号NCT02115373），其主要终点是研究者评估的12周无进展生存状态（基于RECIST 1.1版)。在这两项研究中，该药的安全性数据与IB期数据一致，没有发现新的安全风险。此外，默克公司正在对tepotinib开展针对含有MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究。近期发表的中期数据表明，该药在治疗组显示了抗肿瘤临床活性。今年3月，日本厚生劳动省授予了tepotinib的SAKIGAKE资格（先驱资格），用于治疗含有MET外显子14跳跃突变的NSCLC。（默克公司新闻稿）。
图为Tepotinib结构
2018年6月20日，ACY-1215联合白蛋白结合紫杉醇有望用于治疗转移性乳腺癌
来自哥伦比亚大学医学中心的研究人员发表了口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC6）抑制剂ACY-1215（rocilinostat，Celgene公司）联合白蛋白结合紫杉醇用于治疗转移性乳腺癌的IB期临床试验数据（ClinicalTrials.gov编号NCT02632071）。共有17名无法切除或转移性乳腺癌患者参与了此次开放标签的研究。受试者在28天为周期的第1天、第8天和第15天分别口服每日剂量为80 – 240 mg的ACY-1215（液体），外加100毫克/m2的白蛋白紫杉醇。17例患者共有15例参与了评估。除2例接受240mg剂量的受试者外，其余患者未观察到剂量相关性毒性。除1例3/4级的嗜中性粒细胞减少症外，所有报告的不良事件均为1-2级。最常见的是脱发、头晕、贫血、疲劳、腹痛和鼻出血。联合治疗的无进展生存期中位数为4.5个月。临床获益率为33%，2例显示部分应答，3例病情稳定期达6个月以上。这2例部分应答均出现在HR阳性/HER2阴性的患者中，显示该药具有针对性效果。ACY-1215的第二阶段推荐剂量被确定为每天口服240mg。初步数据显示，HDAC6的评分可能识别出对此抑制剂有响应的患者。肿瘤评估正在进一步进行以证实这一发现。（Kalinsky,K. et al. 54th Annu Meet Am SocClinOncol (ASCO) (June 1-5, Chicago) 2018, Abst1058）。
图为Rocilinostat结构
2018年6月20日，Can-Fite公司发布namodenoson治疗晚期肝细胞癌的II期临床数据
Can-Fite公司发布了namodenoson用于治疗晚期肝细胞癌（Child-PughB级）的II期临床数据，受试者为使用索拉菲尼治疗后疾病进展的患者（ClinicalTrials.gov编号NCT02128958）。这项研究中基于存活率的最终分析由于受试者寿命超过最初的预期而被推迟，Can-Fite公司预计在年底前给出分析结果。这项全球性研究正在美国、欧洲和以色列进行，受试者接受每天两次25 mg的口服namodenoson或安慰剂进行治疗，随机分组比例为2:1。其主要临床终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、安全性以及临床结果与A3AR基因表达之间的关系。78名患者的招募已于去年8月完成。该研究采用双盲法，Can-Fite公司指出，在最初参与实验的78名受试者中，有19人完成了至少12个疗程（每个疗程为28天），其中3人完成了至少24个疗程。时间最长的受试者已接受治疗大约3年。迄今积累的安全数据显示了良好的安全耐受性，无任何重大临床事件归因于该药的慢性治疗。Namodenson在欧洲和美国都被授予孤儿药地位，在美国还作为HCC的二线治疗手段而获得了快速通道资格。（Can-FiteBioPharma公司新闻稿）。
图为Namodenoson结构
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抗肿瘤免疫疗法
2018年6月5日，高级别膀胱癌小鼠模型可用来验证免疫疗法的有效性
膀胱癌是世界上第九大最常见的恶性肿瘤，发病率最高的地区是南欧、西欧和北美。膀胱癌既包括低级别的非侵袭性的肿瘤，也包括可侵犯肌肉组织和转移性的高级别肿瘤。在高级别的肌肉侵袭性尿路上皮癌中，可根据其RNA表达谱分为腔样和基底样两种亚型。晚期膀胱癌的标准治疗均是基于顺铂，但自2016年以来，一些免疫检查点抑制剂被陆续批准用于这类转移性或局部进展性肿瘤。然而，对这些免疫检查点抗体的反应取决于一些内在的肿瘤特征，如突变、分子亚型以及肿瘤微环境等，只有20-30%的患者有效。最近，北卡罗莱纳大学莱因伯格综合癌症中心的研究人员建立了与人相关的膀胱癌小鼠模型，或有助于理解免疫疗法的不同反应。科学家们设计了一种新型的高级别膀胱癌基因工程小鼠模型，该模型可再生出腔样分子亚型的肿瘤（如Upk3a-CreERT2；Trp53L/L；PtenL/L；Rosa26LSL-Luc或UPPL的小鼠）。除了针对腔样UPPL肿瘤的模型外，他们还建立了由N-丁基-N-(4-羟基丁基)亚硝胺（BBN）诱导的小鼠基底样肿瘤模型。膀胱癌UPPL1541和膀胱癌BBN963小鼠模型的基因表达谱比广泛使用的MB49细胞能够更准确的模拟人类膀胱癌。在对免疫感受态小鼠进行移植后，BBN肿瘤比UPPL肿瘤对对免疫检测点抑制剂的反应更强，这可能是由于免疫微环境差异造成，如CD8+与CD4+、记忆性与调节性T细胞的比值增加等。UPPL和BBN模型都表达了靶向的、免疫原性的新抗原，因此可作为未来研究膀胱癌生物学、免疫检查点抑制或其他免疫治疗的有用工具。（Saito,R. et al. Cancer Res 2018, Advanced publication）。
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代谢类疾病
2018年6月5日，GS-0976对NASH肝硬化患者表现出显著疗效
吉利德公司的肝靶向乙酰辅酶A羧化酶（ACC）变构抑制剂GS-0976（firsocostat）正在针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的代偿性肝硬化的患者进行概念验证性研究。初步结果报道在华盛顿的消化系统疾病周报中。共10名受试者使用了口服日剂量20mg该药进行治疗。在治疗的第12周，肝脏脂肪新生数量比基线减少了32%，且磁共振成像测量的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）显著下降了39%，核磁共振弹性成像的肝脏硬度值不受治疗影响。同时，血清丙氨酸转氨酶水平显著降低了28.8%。GS-0976的安全性良好，发生一次3级治疗突发事件（高甘油三酯血症），两次2级或以上与治疗相关的不良事件（高甘油三酯血症和疲劳）和四次3级治疗突发实验室异常时间（中性粒细胞减少症、高血糖症、低钠血症和高甘油三酯血症）。目前正在招募的还包括一个针对肝脏功能正常或轻度，中度或严重肝损伤的I期研究（ClinicalTrials.gov编号NCT02891408）和一个研究selonsertib、GS-0976和GS-9674单独或联合用药治疗NASH导致的肝纤维化或代偿性肝硬化的临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT03449446）。（Harrison, S.A. et al. Dig Dis Week (DDW) (June 2-5,Washignton, D.C.) 2018, Abst Su1521）。
图为Firsocostat结构
2018年6月7日，S1P对骨质量的调节起到关键作用，或成为治疗骨质疏松的靶标
鞘胺醇-1-磷酸（S1P）在发育、免疫和骨代谢中起着重要的作用。S1P可通过骨和血浆之间的梯度参与调节成骨细胞循环，从而有助于骨骼重构。S1P的水平被几个磷酸酶的脱磷酸化作用和S1P裂解酶1的不可逆降解严格控制。尽管基于S1P的药物可用于治疗骨骼疾病，但人们对正常或疾病条件下S1P调节骨稳态的机制和体内S1P水平改变所带来的影响知之甚少。埃森大学医学院病理生理研究所的科学家近日评估了S1P水平和梯度对小鼠骨内稳态的影响。S1P裂解酶的遗传缺失或S1P类似物FTY-720（fingolimod）的抑制可以导致S1P水平升高，并通过几个非冗余的机制进一步导致骨骼的形成、骨质量和强度的显著增加和白色脂肪组织的明显减少。在小鼠的遗传和激素性骨质疏松模型中，S1P酶抑制提供了显著的治疗获益。在德国进行的一项基于4000人的研究中，研究人员评估了S1P水平与骨骼参数之间的关系。数据显示，血清S1P水平与多种骨形成标志物呈正相关性，但与吸收标志物和血清钙无关。S1P与甲状旁腺激素呈负相关，与体重指数呈曲线相关。此外，S1P水平与骨硬度呈反比关系，暗示S1P可刺激骨合成代谢活动以抵消骨质量下降的影响。上述结果揭示了S1P与骨质量之间的联系，并指出基于S1P的药物或可用于治疗骨质疏松症。（Weske, S. et al. Nat Med 2018, 24(5): 667）。
2018年6月27日，中外制药报道口服有效的非肽类GLP-1受体激动剂OWL-833
在美国糖尿病协会第78届科学会议上，中外制药报道了其口服非肽类GLP-1受体激动剂OWL-833的发现、疗效、安全性以及猕猴体内的药代动力学数据。在体外研究中，该化合物被证实是一种有效的选择性GLP-1受体激动剂。在人GLP-1受体转染细胞与猕猴GLP-1受体转染细胞中，其cAMP累积作用的EC50值均为1.1 nM。在小鼠、大鼠、狗或兔的GLP-1受体转染细胞中，该化合物没有活性。此外，在人GCGR、人GIPR或人GLP-2受体转染的细胞中，OWL-833没有表现出活性。OWL-833对大鼠（0.15 mg/kg）或猕猴（0.12 mg/kg）静脉注射的半衰期分别为13.9小时和3.9小时。大鼠口服给药（0.05-0.45 mg/kg）的半衰期为10.4-12.4小时，生物利用度为33-43%。猕猴口服给药的上述数据为3.4-4.6小时和21-28%。在一项交叉研究中，在麻醉雄性猕猴（n=7）中，初始给药后持续给予OWL-833至药物浓度达稳定状态后，在体内表现出葡萄糖依赖性胰岛素分泌的改善。在两周的毒理学研究中，对大鼠和猕猴没有发现严重安全风险。在对雄猴进行的亚慢性交叉研究中（n=8），口服OWL-833（0.05和0.1mg/kg）和皮下注射exenatide（0.3和0.6 mcg/kg）能够显著降低食物摄入量。上述结果表明，OWL-833具有每日一次治疗代谢类疾病的潜力。（Kawai, T. et al. 78th Annu Meet SciSess AmDiabetes Assoc (ADA) (June 22-26, Orlando) 2018, Abst 1118-P）。
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抗感染药物
2018年6月12日，靶向HIV-1融合肽的中和抗体有望作为疫苗研发的新策略
HIV-1疫苗开发需要克服的主要挑战之一是诱导出能够中和不同病毒株的抗体。目前的候选疫苗只能中和少部分的主要分离株（典型的HIV-1传播株）。来自美国NIH疫苗研究中心的研究人员发现了一种靶向HIV-1融合肽（FP）N端保守区域抗体（N123-VRC34.01），这是病毒进入机制的一个重要组成部分，此前被认为免疫原性很差。在一项新的研究中，研究人员描述了一个从VRC34.01抗原表位开始的抗体-疫苗开发过程，设计出了具有融合肽-血蓝素蛋白载体偶联（FP8-KLH）抗原特异性的免疫原。在小鼠中，将FP8-KLH单独或与HIV-1的Env蛋白三聚体（BG505.SOSIPEnv Trimer）联合使用，诱导出的单克隆抗体能够中和208株HIV-1毒株的31%（作为对照，第一代融合肽抗体最多中和10%的HIV-1毒株）。抗体的晶体和低温电子显微结构揭示了融合肽具有构象多样性，这可能是其交叉中和作用的分子机制。在豚鼠和恒河猴体内也可诱导出相似的FP特异性的广泛中和反应。尽管一些特征如广度、效力和一致性需要改进，但该疫苗的研究提供了一种概念性的验证，表明了HIV-1融合肽的N端是诱发广泛中和抗体疫苗的潜在位点，且可对抗大多数HIV-1病毒株，是开发广泛中和疫苗的潜在靶标。（Xu, K. et al. Nat Med 2018, Advancedpublication）。
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心血管系统疾病
2018年6月20日，Idorsia公司开展aprocitentan用于治疗难治性高血压的临床III期试验
Idorsia公司名为PRECISION的III期临床研究已经招募了首例受试者。这是一项针对aprocitentan用于治疗成人难治性高血压的有效性和安全性研究（ClinicalTrials.gov编号NCT03541174）。此项有安慰剂对照的多中心随机双盲研究的目的是验证在高血压患者的标准疗法中加入aprocitentan后的降压作用，并将以安慰剂对照的方式探讨aprocitentan的短期疗效及其长期疗效的持久性。在筛选过程中，受试者的背景疗法被转化为钙通道阻滞剂（氨氯地平）、血管紧张素受体阻滞剂（缬沙坦）和利尿剂（氢氯噻嗪）的标准化固定组合。难治性高血压患者将被随机分组，每天接受一次aprocitentan12.5毫克、25毫克或安慰剂。该研究包括三个连续治疗期。第一个阶段是双盲治疗期，目的是验证aprocitentan与安慰剂相比在第四周对血压的影响。然后进入治疗期，使用25毫克的aprocitentan治疗32周。接下来的双盲随机治疗期，患者或继续服用25毫克aprocitentan，或在12周内改用安慰剂，目的是为了证明aprocitentan的持久性，随后进入30天的安全随访期。从最初筛查开始，将至少600名患者被随机分配入组，预计300名患者可完成整项研究。该研究将在约20个国家的100余个地点进行。Aprocitentan是一种口服的双重内皮素受体拮抗剂，在高血压动物模型有效，并能在现有的治疗方法上提供显著的降压作用。在一项对490例原发性高血压患者的剂量研究中，该药能够剂量依赖的显著降低血压。去年12月，Idorsia公司与Janssen公司签署合作，共同开发和商业化aprocitentan及其任何衍生化合物和产品。（Idorsia公司新闻稿）。
图为Aprocitentan结构
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血液与凝血系统疾病
2018年6月1日，Astellas与FibroGen联合发布roxadustat日本临床III期研究的关键性数据
Astellas Pharma公司和FibroGen公司近日报道称roxadustat日本临床III期研究达到其首要临床终点。这一阶段的试验评估了roxadustat与darbepoetin alfa（基因重组）相比的有效性和安全性，受试者为患有贫血和血液透析依赖的慢性肾病（CKD）的患者，他们以前曾使用重组人红细胞生成素（rHuEPO）或darbepoetinalfa治疗。（ClinicalTrials.gov编号NCT02278341）。研究结果显示，在经历过治疗的血液透析患者中，平均血红蛋白（Hb）水平在18至24周能有效维持在10.99 g/dL。Roxadustat组和darbepoetin组的主要终点分别为Hb平均水平从基线到第18-24周的变化为-0.04 g/dL和-0.03 g/dL。数据证实，roxadustat与darbepoetin在Hb变化上的治疗差异非劣性的95%置信区间为（-0.18，0.15），高于预设的非劣效性边界（-0.75g/dL）。此外，roxadustat在本研究中耐受性良好，其安全性与此前研究中透析和非透析患者的数据相符。（AstellasPharma新闻稿）。
图为Roxadustat结构
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抗炎症药物
2018年6月25日，AZD-9567的体内及临床疗效均优于prednisolone
阿斯利康的新型口服糖皮质激素受体调节剂AZD-9567的临床前和首次临床研究数据显示了其在治疗类风湿性关节炎方面具备的潜在优势。该药的体外抗炎活性（IC50= 6.2 nM）高出阳性药泼尼松龙（prednisolone）7倍。基于人成骨细胞中骨蛋白mRNA的表达，AZD-9567的体外治疗比率（TR）为8.8，比泼尼龙高9倍。在体内研究中，AZD-9567对大鼠改善骨钙素的TR为5.6。在大鼠辅助关节炎模型中，以14天降低关节炎评分的AUC作为衡量关节炎的抑制效果，其ED50为0.1 mg/kg/天。在临床研究中，AZD-9567的疗效在剂量爬坡研究中进行了评估。该研究评估了AZD-9567对TNF-alpha的抑制及其在健康受试者中的安全性和药代动力学特征（Clinicaltrialtrials.gov编号NCT02512575）。结果表明，AZD-9567在2-155 mg范围的安全性和耐受性良好。药代动力学数据显示，该药在0.50到1.25小时被快速吸收（Tmax），暴露亮显示出剂量依赖特性。AZD-9567的平均终末半衰期为3.9-6.4小时，适合每日一次的剂量。此外，该药可浓度依赖性的抑制TNF-alpha的释放，IC50为3.0 nM，与临床前结果一致。AZD-9567目前正在招募类风湿关节炎患者，以进行与泼尼松龙比较的临床II期研究。（ClinicalTrials.gov编号NCT03368235）（Hendrickx, R. et al.AnnuEurCongrRheumatol (EULAR) (June 13-16, Amsterdam) 2018, Abst SAT0245）。
图为AZD-9567的结构
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精神类疾病
2018年6月1日，默克公司发现alpha7受体的正向变构调节剂
默克公司发现了一类烟碱alpha7受体的正向变构调节剂（PAMs），有望用于治疗精神分裂症、阿尔兹海默症和帕金森症。代表化合物在自动膜片钳测试中，对人胚肾细胞（HEK）的烟碱alpha7受体显示了激动活性（EC50 = 210 nM）。（详见WO 2018085170）。
图为WO 201808517的结构
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