质量体系关键要素之OOS调查

OOS与质量体系中的偏差、变更、CAPA这些要素的关系可以用下面这个简单的模型图来概括。企业日常就是在执行各项程序，当出现偏离程序的情况即产生偏差，OOS也是偏差的一种特殊情况，各项偏差需要去调查评估以制定合理的CAPA， CAPA措施中常常会包括变更，变更执行后一般会落实到新的程序规定中。

从质量体系的角度来看OOS其实是偏差的一种，违反的规程是各类质量标准；从实验室调查的角度来看，还有一些情况可能会引发类似的调查，比如OOT（超趋势），AD（异常数据）等实验室异常情况类型的偏差。偏差分级是从对产品质量和体系的影响程度上来判断，分级的目的也是为了评估其风险，从而施以与风险程度相称的各项工作。某种意义上来说，如果按偏差分级，OOS一定是关键偏差，一旦产生即便是产品作为不合格品处理，也必须进行调查，找出根本原因并实施CAPA。无效OOS率是衡量实验室可靠和稳定性的关键指标，无效OOS率作为FDA三个质量量度之一，虽然未要求正式执行上报，但FDA在检查中已经运用这一性能评估指标，可见OOS在质量体系中的关键性。

FDA执行的cGMP美国联邦法规21CFR211部分要求化验室对药品的成分、包装材料、过程控制及成品进行检测，确保其达到既定的标准要求，包括稳定性标准要求。如果超出即产生OOS。其中在21CFR211.165销售前检测和放行中有以下规定：“质量控制部门的取样和检验的接收标准是满足保证那些药品符合各自的规格标准和统计学的质量控制标准。这些标准是批准和发放药品的条件。”可以看出FDA不仅要求产品符合质量标准，还要求建立并符合统计学的控制标准（OOT标准），OOT结果的确认已经成为上市药品监测的重要部分，现已有多家制药企业接到FDA483缺陷，要求其建立关于稳定性试验中OOT结果的确认和调查的书面文件。

不管是OOS还是OOT或其他实验室偏差，除了风险程度的差异，调查的基本流程是一样的。实验室偏差调查具有很强的专业特性，法规中没有非常详细的描述，中国GMP、WHO GMP、欧盟GMP只是规定应建立实验室超标结果调查规程，对实验室超标结果进行调查，在放行前进行审核。在中国2010版GMP实施指南—质量控制实验室中有OOS实验室调查的章节，但它主要是从实验室调查的角度考虑，没有引入生产调查的相关描述。

关于OOS调查的流程、调查方式、相关人员/部门的责任、记录和报告等要求，可以参考2006年发布的FDA工艺指南—OOS调查。该指南将OOS调查分为实验室初步调查、全面OOS调查、调查结论等三部分内容，对OOS实验室调查的人员和要求、生产调查的内容、调查记录报告的要求、调查评估和结论、数据的处理等作了具体指导。英国药监机构MHRA在2013年发布了OOS调查指南，该指南在FDA-OOS调查的基础上增加了很多微生物调查的指导，同时对调查流程尤其是实验室调查部分做了详细分解，对于制药企业OOS调查的开展具有实践指导意义。

下图是MHRA关于OOS调查的流程模型：

FDA的OOS调查有两个阶段—实验室调查和全面调查，在所有调查和当批产品处理完成后，FDA还强调应有适当的相关影响性评估和措施，MHRA综合这些要求将OOS调查分解为3个阶段：

Ⅰ阶段：实验室初步调查，Ⅰa阶段主要是一些明显的实验室错误识别，如计算错误、断电、设备故障、参数设置错误、明显操作错误等很容易发现的实验室问题，参与人员可能有岗位主管或者只有操作人员，如果确实存在实验室错误，即完成调查，记录过程，修改错误的计算，或者调整仪器、检测方法，重新检测。

如果未发现原因进入Ⅰb阶段，即比较全面的实验室调查阶段，根据一些设计完善的针对检测方法的调查项目逐一进行排查，如物料/取样、设备/仪器、分析过程、取样环境等方面进行调查，参与人员可能是操作人员和QC主管，如果仍不能确定原因，进入第二阶段调查。

Ⅱ阶段：可能包括生产调查和实验室失败的进一步调查，参与人员可能有生产、工程、质量保证、质量控制等部门。生产调查按照偏差调查的逻辑和方法，不做详述。实验室失败调查在此阶段更多的是一些假设测试、复检或重新取样，这三层不同概念的重新检测如何使用，何时开启看实际调查情况，但都需要说明原因、经过批准。

Ⅲ阶段：主要是一些回顾总结性工作，对生产过程和实验室调查的所有数据进行回顾，审查完整的生产调查，并与实验室调查与可疑的分析结果相结合，将可能原因的方法验证与获得的结果进行综合考虑。形成的调查报告应该包含：对分析结果进行的评估，对其他批次的影响，进行中的稳定性研究，验证的流程和检测规程，适当的纠正和预防措施及一个详细的结论。

批处理：根据所有数据综合评估批次处理工作。

1. 未建立OOS或OOT等相关流程。

2. 没有进行彻底调查，未找出根本原因。

3. 没有执行合适的CAPA控制措施。

4. 拒绝了不合格项目的批次，但未进行彻底调查，没有找出根本原因。

5. 进行反复测试，只报告合格数据。

6. 没有对稳定性测试中的不合格数据进行OOS调查。

7. 稳定性试验图谱中出现明显未知峰，但未进行调查。（异常数据）

8. 产生OOS的原因明显可能对其他批次造成影响，但调查和评估未扩大至相关批次。

企业实施注意事项和建议

MHRA的OOS指南是从风险的角度尽可能的降低调查过程判断错误或失误的一个建议流程，很多时候要结合企业实际情况进行灵活的调整：比如何时启动生产调查；取样可能是质量保证部的工作,是否先启动相关调查；如果实验室调查有一定时间周期，是否提前启动生产调查；微生物OOS是否需要更严谨的多方调查才能开启重复检测的工作；物料的OOS需要结合供应商的反馈信息；其他如委托实验室和委托生产的情况等。毕竟不管是生产调查还是实验室调查，都是需要占用和消耗各项资源，如何灵活的开展和运用流程一定要与企业实际情况和风险相结合。

很多企业非常关注OOS的调查过程，产生了很多数据和过程记录，却没有最终形成一份调查报告，调查除了根本原因，也有相应的批次处理，却没有针对根本原因制定CAPA措施，一份完整的OOS记录，建议包含以下内容：

1. 基础信息，如产品、日期等

2. OOS事件描述

3. 实验室调查

4. 全面调查，包括生产过程调查和实验室进一步调查（可能有复检和重新取样等工作）

5. 根本原因分析

6. CAPA制定和实施

7. 扩大调查，可能会影响到相同品种的其他批次，或其他可能有相同问题的产品

8. 产品质量影响的评估

9. 结论

10. 后续跟踪

制药企业可以根据以上建议，重新制定一份符合企业实际情况的OOS调查流程，特别关注5-10条内容，设计一套完整的OOS调查记录，包含清晰的事件描述、完整的调查过程和数据、根本原因分析、影响评估、CAPA措施、结论及必要的后续跟踪情况。

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