每一个新药的问世都是传奇，问题的不断出现，到问题的相继解决，无不表现出了科学家和管理者的智慧、果断和执着。从它们的故事中，或许能够发现和领悟出一些对我们今后工作乃至人生有益的东西。
《格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹》，诉说了格列卫（甲磺酸伊马替尼片）的超长研发史。从发现靶点到 2001 年获批上市，诺华投资超过50亿美元，直接成就了5位美国科学院院士，还催生了两项足以获得诺奖的重大发现。创造一款新药，他们是当之无愧的药神。预防偏头痛的Aimovig (erenumab-aooe)是其中之一。
2018年05月，FDA批准一款全新的药物，安进研发的Aimovig (erenumab-aooe)。许多科学家认为可以从根本上预防偏头痛。该药阻断了一种名为降钙素基因相关肽( Calcitonin gene related peptide，CGRP) 的活性，该分子在偏头痛发作期间出现峰值。CGRP是“迄今为止最有效的偏头痛靶点”，神经学家David Dodick说。它可能解决什么了能触发偏头痛的数百年难题。实际上，关于偏头痛的记载由来已久。
过量的“黄胆汁”引起偏头痛？NO！
古希腊的名医希波克拉底在公元前5世纪就详细描述了偏头痛的发作，大约五分之一的患者在发作前几分钟看到发光、闪烁的“光环”。一些患者呕吐，似乎缓解了一些症状，希波克拉底认为头痛是由于过量的“黄胆汁”造成的。
收缩血管能治疗偏头痛？
到了20世纪中期，大多数医生认为头部扩张的动脉和静脉血管是这种疾病的关键因素，因为许多患者感觉这些血管在发作期间跳动。
神经学家Marcelo Bigal说，许多早期疗法是收缩血管。第一种此类药物为麦角胺，是来自麦角菌的血管收缩剂，它生长在黑麦和其他谷物上，在中世纪曾引起大规模中毒。大剂量的麦角菌可能引起癫痫发作，小剂量有时可以缓解偏头痛。
然而，麦角胺能使血管狭窄，这很危险。曲坦类药物能选择性地收缩大脑的血管，这很受医生和患者欢迎。曲坦类药物在20世纪90年代上市，至今仍然是最广泛使用的偏头痛药物，可以减少大约50％至60％的偏头痛发作。然而，它们不是对每个人都起作用，并且和许多止痛药一样有共同的不良副作用：如果经常服用，头痛可能变得更加频繁和严重。
哥本哈根大学的神经病学家Jes Olesen指出一系列详细的功能性磁共振成像（fMRI）血管研究，显示大脑异常血流与偏头痛发作无关。
神经递质阻断剂——P物质
随着偏头痛的血管理论被质疑，研究人员寻找其他潜在的因素。其中一个是大脑中正常电活动的破坏：一种称为皮质扩散抑制（CSD）的癫痫现象。哈佛大学一名研究偏头痛人员Michael Moskowitz说，这种异常神经元兴奋的慢波通常始于大脑后部的枕叶，并以每分钟约2毫米至3毫米的速度扩散，与许多偏头痛患者的先兆相关。
基于对啮齿动物的实验，Michael Moskowitz认为CSD可以通过刺激神经网络来触发偏头痛，该神经网络是支配脑血管的三叉神经血管系统。Michael Moskowitz的实验室于20世纪80年代发现了这一系统，当时他们追踪了一组神经纤维，这些神经纤维从大脑和脊髓的脑膜、细胞膜的血管辐射到支配面部、头部、下颚的三叉神经。Michael Moskowitz提出，当这些神经受到CSD或其他因素刺激时，就会出现偏头痛。他还提出阻止P物质的释放可能会缓解偏头痛患者的症状，P物质是当时唯一已知的疼痛信号神经递质。
虽然许多人相信该假设，但多项旨在阻断P物质活性的药物试验未能阻止偏头痛患者的急性发作。
CGRP——发现于1982年
P物质阻断药物的失败为CGRP打开了大门。CGRP是一种的37个氨基酸组成的多肽，由加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Susan Amara和Michael Rosenfeld偶然发现的。在研究一种叫做降钙素的甲状腺激素时，Amara和Rosenfeld发现，在甲状腺中编码降钙素的同一基因在大脑的另一部分产生一种略微不同的肽，同时有助于调节体内的钠和钙水平。它使单个基因能够产生多种蛋白质，这一发现在1982年发表在Nature上，引起了轰动。
瑞典隆德大学的神经学家Lars Edvinsson发现CGRP在治疗疼痛的大脑通路和调节血流的大脑区域中存在丰富的CGRP。他的研究小组发现CGRP可以触发当时被认为是引起偏头痛的标记：当从三叉神经血管神经释放时，它能强烈的扩展大脑血管。1990年，从严重偏头痛的人的颈静脉取血样后，研究人员检测了偏头痛发作期间和之后一系列不同肽的含量，包括物质P。“令人惊奇的是，CGRP是唯一一种显著释放的肽”Lars Edvinsson说。CGRP开始作为治疗偏头痛的靶点进入“药神”的视线。
CGRP阻滞剂的上市之路
起初，Edvinsson和其他人认为CGRP通过扩张大脑中的血管来触发偏头痛。相反，越来越多的研究表明，CGRP不仅仅是一种血管扩张剂，而是一种以前未知的疼痛信号神经递质。其他研究小组发现，颈静脉血液中CGRP水平升高表明偏头痛发作。在2002年一项关键的研究中，Oleson及其同事将CGRP注入偏头痛患者的血液中，发现他们在数小时内出现了偏头痛样头痛，而非偏头痛患者最多患有轻度头痛。Oleson说，这表明偏头痛患者对肽的作用异常敏感。
到21世纪初，德国制药公司Boehringer Ingelheim设计了一种名为bibn4096bs的小分子来阻断CGRP的受体。该药可以阻止一些人的急性偏头痛发作，但会产生不良副作用。另一家公司Merck试图用不同的小化合物阻断CGRP受体。它似乎也作用很好，但它的试验也不得不停止，因为它显示出肝毒性。
Pons和同事们开始探索其他方法。他认为，也许抗体值得一试，因为它们可以在体内持续很长时间，并且可以减少人们需要注射的频率。但大多数研究人员认为抗体通常分子量太大而无法通过血脑屏障。当时，“大多数人都没有考虑使用抗体来治疗疼痛”，但他说，Rinat已经开始进行不同抗体疼痛治疗的临床试验，初步结果很有希望。
2004年，Rinat推出了针对CGRP的抗体计划。如果它起作用，该团队推断，即意味着通过仅在周围神经系统中阻断CGRP，可以治疗大脑外的偏头痛。该公司开发了CGRP抗体，现在由Teva以名称TEV-48125进行测试。Rinat团队成功开展了一项测试TEV-48125安全性的第一阶段研究，但辉瑞于2006年收购了该公司，到2011年，该公司“决定偏头痛不是它想要追求的领域”。
这段时间，偏头痛药物研究遇到了低估，大公司纷纷搁置研究计划。对新型偏头痛药物市场价值的估计尚不确定，从约2亿美元到50亿美元不等，公司很难投入大量资金用于药物开发。
尽管存在风险，但2013年一家名为venBio的风险投资公司购买了TEV-48125的权利，并成立了一家名为Labrys Biologics的新公司，继续开展抗体的临床开发。神经科学家Corey Goodman是加利福尼亚州旧金山的venBio的管理合伙人，直到2009年担任辉瑞公司生物医药部门的总裁，在那里他负责监管Rinat和Pons的团队。Goodman记得TEV-48125是一种“非常好的抗体”，在引入了更多的投资者之后，Labrys开始对频繁偏头痛患者进行两项II期临床试验。这项试验产生了“我见过的最美丽的II期数据”，Goodman说，与安慰剂相比，头痛天数明显减少，即使是最严重的情况也是如此。
Teva于2014年收购了Labrys，与Alder Biopharmaceuticals，Eli Lilly和Amgen竞争，以获得FDA批准的第一种偏头痛抗体药物。Amgen最终赢得了竞争。
颠覆偏头痛市场的CGRP阻滞剂
临床试验结果证实，CGRP是偏头痛的主要靶点，甚至可能是根本因素。CGRP在偏头痛治疗方面的价值得到确认。Aimovig (erenumab-aooe)作为全球上市的第一款CGRP抗体，不同与曲坦类药物，它最大的亮点是可以预防偏头痛。选择性5 – HT1B/1D 受体激动剂的曲坦类药物因其良好的临床治疗效果成为偏头痛治疗的首选药物。首个曲坦类药物舒马普坦于 1991 年问世。不过，自 2002 年 12 月美国FDA批准最后一款曲坦类药物依利曲坦至今的近16年的时间里，尚无一款具有突破性的抗偏头痛药物问世。直到Aimovig (erenumab-aooe)的问世。
EvaluatePharma预测Aimovig (erenumab-aooe)在2024年将成为销售额最大的偏头痛抗体药物，达18.82亿美元，妥妥的重磅炸弹。
写在结尾
《我不是药神》，一部电影，牵动了国人的心，电影中人物的遭遇，很多人都可能会遇到：无药可用，超高药价，邻国为什么都可以，我们为什么就只能等死。这些问题太过宏大，牢骚埋怨，毫无用处。它的解决有赖于普罗大众的持续关注、反馈，权威人士的认同，上层建筑的改革。
有人说，药价之所以昂贵，那是你买到的已经是第二颗了，第一颗价值是数十亿美元。但是怎么平衡企业的利益和普罗大众的福祉，考验的是整个社会和上层建筑。
新药诚可贵，创新价更高。若为救命故，二者皆可抛？
参考文献
FDA just approved the first drug to prevent migraines. Here’s the story of its discovery—and its limitations.
格列卫诞生记：难以复制的抗癌奇迹. 药明康德
中国人为什么用不上平价救命药. 大象公会
FDA approves novel preventive treatment for migraine
我不是药神：仿制药与原研药背后的故事，最讽刺的最心酸，最荒诞的最真实！
抗偏头痛药物调研报告
排版：Herman
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