三阶段工艺验证的实例

类别

活动

输出/交付物

原理/示例

工艺开发

建立目标产品概况TPP和目标产品质量概况QTPP

液体注射剂： 3个规格的无菌处方，应符合USP对注射剂的要求。目标有效期至少为24个月（25°C）

产品开发过程未进行临床试验；治疗规格依据生物等效性确定。因此同新化学体相比，临床生产经验很少。

识别关键质量属性

研发、工艺开发、处方研究人员和分析科学家积极协作，识别潜在的关键质量属性及其检测方法。 以往液体制剂生产经验在识别关键质量属性时的作用重大。

在阶段1建立并确认放行制剂产品的含量测定和放行原料药的测试方法，以便对其进行验证，并转移至生产工厂，为工艺性能确认提供支持

确定生产工艺

工艺开发是基于公司当前的生产场地以前和现有工艺、辅料、生产能力的相关经验。采用完全相同的内包装材料生产实验室规模的产品。所有原料应符合公司GMP要求。

进行试验设计（DOE），因为制剂对热敏感，所以采用无菌工艺生产而不是最终灭菌。在实验室规模的可行性/处方摸索批生产后，在研发中试厂房制备中试规模的稳定性试验批（至少应有3个不同pH水平）。建立了配料、过滤、灌装最大温度对溶液稳定性的数据，对制剂降解速度和杂质分布的影响。

至少应考虑2个原料药供应商批次。目的是采用标准化和类似的单元操作，并将工艺开发周期降至最低。中试（至少为商业批量的10%）时处方研究的过程提高了对工艺变量、关键工艺参数（CPP）以及关键质量属性（CQA）的认识。可通过中试批生产建立工艺放大参数、生产标准、分析方法以及生物学指标。

对中试批量400L进行取样、分析，基于一致性和稳定性筛选处方：

• 光敏性

• 氧灵敏性

• 处方的pH

• 容器材质的不相容性

• 生产物料的不相容性

• 热稳定性

• 成色

• 任何预期的影响稳定性的因素

在混合、灌装时溶液温度的控制，储存也应进行控制

• 开发各工序的放大模型。通过设计和阶段性审核过程，研发人员提供模型建立依据并记录各种边界。

• 在放大生产的GMP厂房采用括弧法生产稳定性试验批前启动工艺评价（PE）研究。总共生产2批最高浓度的放大批次，并采用2个不同供应商的原料药。为了建立并理解所有关键工艺参数和关键质量属性， 2批产品的生产应采用最大批量。研究方案的设计应基于风险评估，方案中确定的一个扩大的中间控制计划，以及特定产品/批次的取样计划。这些研究建立了：

o药物溶解概况

o生产过程中的降解

o溶液滤器相容性

o溶液暂存时间

o溶液密封件/容器的相容性

•进行全面取样和标准评价。完成了原料药和制剂生产批次的表征和比较。数据显示当采用最差条件生产时，制剂能够符合成品质量标准。

•研发人员是这些批次的第一负责人，但生产人员也应参与。

质量属性的测试包括：

• 外观和鉴别

• 纯度测试

• 溶液pH

• 渗透压浓度

• 溶解概况

• 工艺杂质

• 颗粒物

• 微生物属性

• 无菌保证水平
 这些研究建立了关键工艺参数：

• 转速

• 温度

• 溶解氧

• 混合时间

在2800L的灌装过程工艺评价批次中，有10个取样点。包括生产过程开始、中间和结束的多个样品（如一式三份样品）。这种方法是根据其他非均一系统取样操作（如FDA粉末混合取样计划）建立。

质量风险评估

在工艺开发时进行了正式的风险评估。评估范围限定在产品和工艺的生产风险上。该文件的批准表明工艺开发试验设计活动的残留风险和相关的风险评分是对于进入稳定性设计阶段的工艺是可接受的。  远远滞后于阶段2，在阶段3以及漫长而成功的商业化生产阶段中进行其他正式风险评估。这包括将最差条件与各操作相关联，这有助于建立设计空间。

采用风险排序和过滤，包括严重性和可能性。这是个更易理解的工具；它关注于最重要的因子。其他工具包括故障模式和影响分析、因果图。

工艺表征

优化单元操作以提高效率和耐受性。采用试验和放大研究，科学家能够建立放大工艺参数，并在稳定性批次生产前进行评价。

工艺的改进包括优化溶液混合工艺、罐内溶液pH和溶解氧监控系统来促进快速溶解。采用实验设计方法进行工艺表征或评价研究的设计，以减少试验量。连同确认和工艺理解报告一起有很多研究和放大/转移报告。采用正常批量制剂生产对来自不同供应商的最关键辅料进行确认。

需确认的辅料为那些影响关键质量属性， 如控制pH和渗透压浓度的物料。

定稿关键质量属性和关键工艺参数

• 在工艺开发和放大过程中，由于原料粒径的变化，导致了原料药溶出问题。通过模型计算，对放大工艺搅拌和溶液温度的工艺参数进行了调整和评价。对生产工艺进行了修订和评价，进一步确认成品的关键质量属性。

• 液体产品的关键质量属性在开发阶段已进行了识别，在阶段1进行了改进，并作为生产程序中最终标准执行。这些分子和处方的内在属性提供了预期的活性、纯度和安全性。由指定团队进行关键质量属性的审核和批准，并有正式报告。在工艺验证方案中对影响关键质量属性的工艺参数进行了识别，并根据工艺验证研究结果确定了其关键程度。

关键质量属性是：

• 溶液 pH

• 溶解氧

• 药物溶出和均一性

• 工艺杂质

• 药物浓度（效价）

• 渗透压浓度

• 微生物属性

• 无菌保证水平

文件化工艺设计

• 对于工艺评价/试产批，不进行分析方法的验证；但是在稳定性批次生产前应进行验证并从研发转移至生产厂。内容包括专属性、强制降解、精密度、线性、检测限/定量限、准确度和耐受性。

• 鼓励科学家起草技术报告，总结工艺的不同方面。通常他们专注于单个一个工序，对变更和改进进行描述。还应起草技术评审的参考文件。它总结了所有开发报告，涵盖整个工艺的方法、范围、条件和知识。

• 每次发生重大工艺变更时，应对文件进行更新。技术评审参考文件、相关质量标准和程序集中归档，并用于批生产记录的制订。

分析方法是可靠的，但没有进行最初验证，因为：
 • 在生命周期的早期已完成试验批的知识收集

• 采用草案标准，变更在范围内  

• 节省了在该阶段方法验证的时间

在方法转移时，实验室化验员需按照内部SOP进行方法学验证。也应该符合ICH Q2、USP或其他法规/或药典标准

工艺验证主计划

建立详细的验证主计划，识别需进行的特定验证活动。各产品均起草相应的工艺验证方案。工艺性能确认批应刚好在预期的新药NDA批准之前完成。

• 除了新工艺的验证试验，主计划还确定了其他项目已采用的研究和适当参考，但能对这一产品提供支持。

工艺验证计划应在阶段2前起草，确定所需的来自阶段1的支持性信息。但正式的验证主计划在阶段2确定，这时已经知道了所有属性、参数和系统。

类别

活动

输出/交付物

原理/示例

工艺确认

设备、设施和厂房确认

设备确认和确证的范围应基于风险评估。关键要素（如关键功能、控制和特性）和其他系统组件或功能经证实符合预定用途。设备和设施应处于确认状态。这应根据工厂的程序进行，以保持受控状态。

对确认活动和校准进行确认。对于通过日常校准和/或预防维护计划确保正常运行的任何系统，可能不需要进行正式确认。

对以下进行确认：

• 搅拌混合速度

• 传感器如液位、体积和温度测量

• 罐内pH测量

• 氧测量

• 溶液灌装系统

• 冷冻储存箱

工艺性能确认

技术转移和试生产

• 根据工艺评价批结果，将生产、分析和生物程序转移至生产厂  

• 以10-15%商业批量生产3批稳定性制剂

• 所有稳定性批次需采用三批来自不同供应商的原料药（矩阵法）。其中规格最高的一批采用最差工艺条件（如，溶液暂存时间）生产。稳定性研究采用配液罐放行、中间控制测试和成品放行的含量测定。

• 对分析和微生物方法进行验证。含量测定由专门的稳定性检测小组完成。以上批次长期稳定性考察条件为  温度2-8°C/相对湿度60%；同时进行温度30° C/相对湿度65%和温度40°C/相对湿度75%的试验。各产品的每一规格，应进行一批稳定性试验，并应将稳定性样品倒置存放。在进行稳定性生产前，制订正式的稳定性计划，并在提交申报资料前发布。在稳定性生产前，发布正式的稳定性考察方案。

• 在正常商业批量的预验证批后，在生产厂进行多批工艺性能确认批上市产品的生产。

验证批应确认：

• 溶液混合工艺

• 灌装工艺

• 灭菌工艺（适当时）

• 包装并确认成品符合最终质量标准

注册时，采用矩阵法考察不同供应商的影响，其他均保持不变。

工艺性能确认批对示范批（预验证批）中相同工艺参数和质量属性进行了确认。

工艺性能确认准备情况评估

• 在阶段1确定商业生产场地。并在“阶段总结”会议上确认工艺性能确认的准备情况。

工艺性能确认批在常规条件下生产。

最终确定：

• 质量标准

• 以往报告（如处方、工艺评价）

• 设备和厂房确认

• 最差条件生产的以前批次

• 其他事项（如贴签）的准备情况。

工艺性能确认生产批

商业生产用物料的要求决定了工艺性能确认的批次。制剂的工艺性能确认共有5批，包括最高规格的3批、中间规格的1批，以及最小规格的一批，均采用商业生产批量。所有批次都进行了额外取样。所有符合放行要求的批次都可上市供应。所有工艺性能确认批次都在正常条件下生产。

• 用规格最大的1批进行暂存时间研究，以建立并验证溶液混合、灌装和灭菌前存放的时间间隔（适当时）

• 对输出变量进行初步分析的数据报告，如阶段1和2中质量和性能特性

• 特定新工艺的清洁验证与工艺性能确认同步进行。

•溶液混合步骤：时间、温度、溶解氧、搅拌速度、通过含量测定确定的溶液均一性，以及pH-混合验证

• 无菌灌装或最终灭菌产品的测试：成品含量检查、降解和杂质、 pH、粒子、微生物和无菌测试

整个阶段1和阶段2验证批次数量：

• 3-6批摸索批

• 3-6批处方筛选批

• 1-2批工艺评价批

• 3批稳定性批

• 5批工艺性能确认批

对2个阶段的数据进行分析。

根据产品规格、处方和工艺复杂程度以及工艺评价和稳定性批的结果，开发和工艺性能确认批次数可略做变动。

5批中有3批为高浓度（最差条件）。低浓度工艺采用2个批次进行确认。

在预计新药申请提交日前做好工艺性能 确认批的生产计划，确保申报中包含早期 数据。这种情况下，有了1个月的长期和 加速数据。这样可以在预期批准日前12和 9个月分别开始原料药和制剂的工艺性能 确认批生产。这样工艺性能确认批就可以上市销售了。

稳定性

工艺性能确认的所有制剂批次均进行稳定性考察。除了长期测试和指定储存温度外，还要按照ICH指南进行加速条件试验。除了阶段1获得的基本稳定性数据，需要时，在工艺性能确认中获得的支持性稳定性数据也用于申报资料中。

类别

活动

输出/交付物

原理/示例

持续工艺确证

工艺监控

在商业生产阶段，建立工艺监控计划并进行趋势分析。监控计划用于日常生产中确保工艺处于控制状态。过程能力指标和趋势分析结果良好。

• 在商业生产阶段进行监控性能指标（如收率、投诉和偏差）

• 当数据量少时（如低于20-25），采用工艺耐受等高线图。当数据量不低于25时，采用工艺性能能力指标，例如过程性能指数和/或过程能力指数。

产品技术团队

每一产品有产品技术团队，协助对剩余产品生命周期的工艺进行监管。

产品技术团队由多部门组成，包括生产工艺开发、分析、质量和统计部门的代表。该团队负责审核商业生产收集的工艺数据。对工艺变更提出建议，确保持续改进。产品技术团队也负责审核不同生产场地的数据，确保一致的工艺性能和产品质量。

在阶段3进行其他研究，包括过程分析技术、试验设计、持续工艺试验和临床研究，以改进生产线。

标准文件/新药NDA补充申请

增加新的生产和检验设施，对注册文件做了多次补充。在阶段3完成工艺转移和工艺验证。根据相关实验，定期更新开发时产生的生产知识文件。

开发和质量部门一起确定关键质量属性和参数。在整个产品生命周期内，对工艺理解文件进行维护、更新，以涵盖任何工艺和/或标准变更。