前言
随着仿制药一致性评价工作如火如荼的开展，2016年4月8日，食品药品监管总局办公厅公开征求人体生物等效性试验豁免指导原则的意见并附《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》；随后于2016年5月18日推出正式《人体生物等效性试验豁免指导原则》，适用于仿制药一致性评价中普通口服常释制剂申请生物等效性（BE）豁免；时隔一年半后，2017年11月11日总局正式公布首批推荐豁免及简化的品种。有些企业想预测或者着手准备BE豁免的相关品种及材料却不知从何下手，跟随王老师的讲解让我们走近BE豁免，看看有哪些基本的思路与策略吧。
王淑君老师对制剂工艺关键技术深有研究，王淑君|讲解制剂处方工艺研究关键技术（一）一文在培优公众号发布后深受好评，她将受邀参加9月6日-中美双报战略与技术及MAH试点影响研讨会，敬请关注！
一、国外BE豁免发展进程
1995年，基于BCS理论的人体BE豁免开始实施，仅用于工艺放大和上市后变更产品的注册申报；2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了速释固体口服制剂的生物等效性豁免的指导原则，将生物等效性豁免适用范围拓展至仿制药的申报（BCS I）；2000-2015年期间，世界卫生组织（WHO）及其他一些国家和地区的药品监管机构也开始接受这一理念并陆续发布了相应的指导原则；2015年，FDA修订了速释固体口服制剂的生物等效性豁免指导原则，放宽了申请人体BE豁免的条件（BCS III）。
二、药物BCS分类
1、分类依据
BCS是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。当涉及到常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）的体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：溶解性（solubility）、胃肠道的渗透性（intestinal permeability）和溶出度（dissolution）。
Ø 高溶解性：当制剂最大规格对应的API在体积为250ml（或是更少）、pH值在1.0-6.8范围内的水溶性介质中自由溶解。
Ø 高渗透性：当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（且稳定）。
Ø 快速溶出：30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上为快速溶出。15分钟内达到标示量的85%，为非常快速溶出。
2、BSC分类系统
根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：
第1类：高溶解性、高渗透性（High Solubility- High Permeability）
第2类：低溶解性、高渗透性（Low Solubility-High Permeability）
第3类：高溶解性、低渗透性（High Solubility-Low Permeability）
第4类：低溶解性、低渗透性（Low Solubility-Low Permeability）
当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。在上述情况下，对于BCS分类1类和3类的药物（有条件），只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，即生物等效性豁免（BE）。
三、基于BSC的BE豁免条件
1、BCS 1类药物
对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：
（1）药物具有高溶解性；
（2）药物具有高渗透性；
（3）快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料。
2、BCS 3类的药物
对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：
（1）药物具有高溶解性；
（2）制剂具有非常快速的溶出；
（3）放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同
3、其他情况
对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验。
四、豁免申请的其他影响因素
应注意，以下因素也可能影响口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免：
1、辅料
Ø BCS1类药物：常释制剂中辅料的使用量应该和辅料在处方中对应的功能保持一致（例如润滑剂）。当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，例如表面活性剂、甜味剂（甘露醇或山梨醇）可能影响吸收，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。
Ø BCS 3类药物：辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著，因此，BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。
2、前药
制剂的渗透性取决于原料药的转化机制和（解剖学上的）转化位置。若药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则应测定前体的渗透性。若转化表现在肠道膜渗透之前，则应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH溶解度数据也应与之相关。
3、复方
若组分均为BCS1，可按BCS1要求，但应证明无药代动力学相互作用。若组分均为BCS3或为BCS1和3，可按BCS3要求，除了证明无药代动力学相互作用外，还应用常用辅料。
4、基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：
（1）治疗范围狭窄的药品
治疗范围狭窄的制剂，不适用生物等效性豁免。如:地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂等，具体品种如下图所示。
Fig1 不适合基于BCS的BE豁免的治疗窗窄的药物品种
（2）口腔吸收制剂
由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂。如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片，如果该制剂从口腔吸收也不适用。
五、BE豁免申请资料
1、溶解性数据
API平衡溶解度的测定采用平衡法（摇瓶法）：将过量的固体溶质置于液体溶剂中，密封后恒温放置一定时间，期间连续或间歇搅拌或震荡以促进固体的溶解，真正地接近固–液平衡状态，静止后用合适方法测定饱和上清液中固体溶质的浓度。
2、渗透性数据（难点）
Ø 分析方法描述：分析方法、缓冲液组成
Ø 人体药物代谢动力学研究：方案、PK数据对应方法
Ø 对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性：方案、受试者、动物和上皮细胞系的选择标准、计算吸收程度或渗透性的方法等。
Ø 选择的模型药物清单：模型要渗透性数据及渗透性分类、稳定性信息等。
3、快速溶出和曲线相似性的数据
Ø 测定方法描述：分析方法、缓冲液组成、溶出测定样品信息，如批号、有效期、规格等。
Ø 使用12个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据。应报告独立被测单元在每个规定时间点的标示量溶出百分数。在三种溶媒中的仿制制剂和参比制剂的平均溶出曲线。
Ø 三种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据，使用f2法进行判断的结果。
（1）操作要求
●时间：需要取足够多的时间点进行溶出曲线绘制(5min、10min、15min、20min、30min)。
●数量：生物等效豁免至少需要12个单剂量产品进行支持评估。
（2）判定方法
●f2值≥50时，认为两个物质具有相同的溶出特性。
●仿制制剂与参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85%，则判定为相似，不必另采用f2法检测比较相似性。
【作者：邬琼】
【编辑：王茹萍，刘洪跃】
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