▎药明康德/报道
1. 重磅！阿兹海默病新药2期积极数据终于揭晓
近日在阿兹海默病协会国际大会（AAIC）上，由卫材（Eisai）与百健（Biogen）带来的阿兹海默病（AD）新药BAN2401公布了其2期临床数据，成果令人印象深刻。
阿兹海默病是最为常见的神经退行性疾病之一，发病率随年龄上升而迅速增加，至今患者们依旧缺乏有效的治疗方案。随着社会老龄化程度的加剧，这一疾病将会带来越来越严重的负担。
BAN2401是一款人源化的抗体，能选择性抑制β-淀粉样原纤维。按设计，它有望通过减少β-淀粉样蛋白来改善阿兹海默病的病情。虽然在12个月的节点上，这款新药未能达到主要临床终点，但在18个月的节点上，该药物显示能为疾病进展带来显著缓解。而PET分析结果也表明，患者大脑中的淀粉样蛋白水平有显著下降。
本文来源：药明康德
这项研究是一项安慰剂对照、双盲、具有平行组的随机2期临床试验，招募了856名由于AD而带有轻微认知缺陷，或是患有AD失智症的患者，他们被随机分为5个剂量组接受治疗。评估对象是相对于基线，18个月后在AD生物标志物上的改变。其终点是阿兹海默病综合评分（ADCOMS）。阿兹海默病评估量表-认知自量表（ADAS-Cog）以及临床失智症评分总和（CDR-SB）也被纳入了考量。
▲该研究的部分数据（图片来源：卫材）
结果显示，BAN2401在淀粉样蛋白的减少上展现了剂量相关性。在最高剂量组（每2周10mg/kg）中，使用标准PET方法评估下，患者的淀粉样蛋白平均基线值为74.5，而18个月的平均数值为5.5，下降近70个单位，具有统计学上的显著性（p<0.0001）。此外在18个月时，有81%的患者状态从淀粉样蛋白阳性转为阴性（p<0.0001）。利用常规的统计方法，这项研究抵达了预设的最终疗效终点：在18个月时，BAN2401延缓了疾病的进展。利用常规方法统计，最高剂量组相较于安慰剂组，患者的临床衰退减少了30%（p=0.034），而依照ADAS-Cog统计，最高剂量组更是延缓了临床衰退达47%（p=0.017）。该结果为淀粉样蛋白假说提供了支持。
2. 糖尿病药物有潜力治疗帕金森病？
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂是一类常用的2型糖尿病药物。它可能作用于中枢神经系统，所以科学家们在研究GLP-1受体激动剂用于其它神经退化疾病的可能性。最近，韩国生物技术公司Peptron发现了艾塞那肽（阿利斯康的Byetta和Bydureon的主要成分）的一些神经保护作用。研究发表在《Scientific Reports》杂志上。
帕金森病（PD）是种仅次于阿兹海默病的常见神经退行性疾病，在全球60岁以上的人群中发病率约为1％。PD的现有疗法没有一个对疾病进展有显著疗效。过去的研究表明，胰岛素信号通路的损伤可能与PD发病相关，流行病学分析也表明糖尿病与神经退行性疾病之间存在联系。GLP-1受体在中枢神经系统中普遍存在，它们可在几种途径中起作用，而这些途径可以增强细胞存活并促进神经保护。因此，靶向GLP-1有可能同时改善葡萄糖代谢和阻止PD进展。
▲接受PT302的3只大鼠试验结果（图片来源：《Scientific Reports》）
之前的研究显示，在动物模型中用Exendin-4（艾塞那肽所模拟的天然激素）预处理可减少多巴胺性神经退行，但Exendin-4在帕金森病中的应用受到其半衰期短和血脑屏障的限制。血脑屏障可以阻止血液中的某些分子进入大脑，因此难以将治疗药物剂量递送至中枢神经系统。为了克服这些缺点，Peptron研发了一种名为PT302的缓释型艾塞那肽。在PD的大鼠模型研究中，研究者发现单剂PT302可在大鼠血浆内保持长达20天的高浓度，同时与非缓释型相比，PT302在脑脊液中的浓度更高（<6.9 pg/ml对比18.3至30 pg/ml）。更有意义的是，在一侧6-羟基多巴胺损伤的大鼠大脑中，PT302可以在脑损伤侧显著提高脑TH-IR（酪氨酸羟化酶免疫反应性），它是多巴胺性神经元的测量标志。目前帕金森病及其他脑疾病的治疗只能改善症状如改善运动和认知功能，但无法改善其本质性的神经退行过程，这一报道中的数据显示了PT302改善本质性神经退行过程的潜力。
3. FDA认可，帕金森病基因疗法有望提前获得审评？
生物医药公司Voyager Therapeutics近日宣布，美国FDA已给公司书面答复，认可了Voyager的帕金森病创新疗法VY-AADC的2期和3期关键临床试验计划。如果2期试验结果积极，VY-AADC可直接递交上市申请。这也意味着这款创新帕金森病基因疗法有望提前获得审评，加速来到患者身边。
帕金森病（PD）是一种影响广泛的慢性神经退行性疾病，全球约有 700-1000 万名患者。该疾病的运动症状是由于产生神经递质多巴胺的中脑神经元缺失引起的，左旋多巴是该疾病的标准治疗方法。但随着疾病进展，患者的治疗效果会逐渐变差，经历较长时间的运动缓慢和僵硬，用药也无法达到最佳效果，这一时期叫做“关闭期（OFF-time）”。药物起效的时间，也就是“开启期（ON-time）”也变短。据估计，高达 15% 的帕金森病患者具有难治性运动波动，左旋多巴也无法有效控制。因此，这类患者急需潜在的治疗方案，改善他们的病情。
▲VY-AADC是Voyager Therapeutics的领先疗法（图片来源：Voyager Therapeutics官方网站）
由Voyager带来的VY-AADC是一款基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，有望为这类患者提供有效治疗。在晚期帕金森病患者中，中脑黑质里的神经元会出现退化，壳核中的AADC酶也显著减少，限制了大脑将左旋多巴转化为多巴胺的能力。而VY-AADC可以将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元，使壳核中的神经元表达AADC酶，将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC有望持久地增强多巴胺的转化，通过一次施药恢复患者的运动功能并缓解症状，从而提供具有临床意义的改善。
在一项1b期临床试验中，VY-AADC彰显出持续改善患者运动功能的能力，也大幅减少了每日口服左旋多巴和其他帕金森病药物的使用。为此，这款基因疗法曾在今年6月获得了美国FDA颁发的再生医学先进疗法（RMAT）认定。FDA指示说，如果后续的随机、安慰剂对照的2期临床试验能达到主要临床终点，与安慰剂对比能有统计学上显著的区别，就足以作为递交上市申请的依据。而当2期临床试验仅展现出支持性数据，但未达到主要临床终点，就需要进行规模更大的3期临床试验。
参考资料：
[1] Eisai and Biogen Present Detailed Results From Phase II Clinical Study of Elenbecestat in MCI and Mild to Moderate Alzheimer’s Disease at Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2018
[2] Repurposing a GLP-1 diabetes drug to slow Parkinson’s disease
[3] Voyager Therapeutics Receives FDA Guidance on Development Path for VY-AADC for Parkinson’s Disease and Provides Clinical Update
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