对于弱碱性药物而言，如果将其制成缓控释制剂，其溶解度具有pH依赖性的特点会产生溶解度低且药物最终溶出量不完全的特点，因为在整个胃肠道系统中，大部分pH值相对偏高，且药物在肠道中的滞留时间远长于在胃中滞留的时间，因此，如果这个问题不去解决，则可能导致最终的药物在个体内、个体间存在较大的生物利用度差异。
输对于弱碱性药物的缓控释制剂而言，目前主要有两种方法可将其变成非pH依赖型释放的制剂：
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处方中增加酸性辅料，即通过降低微环境pH值来提高API的局部溶解度，并最终提高药物的释放速度；
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提高处方整体的渗透性，以此来抵消因体内pH升高而导致溶解度降低并最终造成体内吸收差异。
这两种方法中，第二种通过提高渗透性的方法更常用，一般是通过增加肠溶性聚合物(如Eudragit L100-55)，这样，肠溶性聚合物在低pH值条件下能通过形成一种屏障而抑制药物的溶出，而药物在pH值较高的肠道环境中其整体的渗透性又得以提高，最终使得药物的释放行为不受pH的影响。
案例分析
药物选择——甲氧嘧啶缓释片
甲氧嘧啶是一种弱碱性药物，pKa为6.6，在酸性介质中溶解度较高(pH5.5中溶解度约为15.5 mg/ml)，随着pH值升高，其溶解度急剧下降。
甲氧嘧啶缓释片中API含量为100 mg，片重为250 mg；除此之外，处方中还有亲水性凝胶骨架材料HPMC E4M(占比25%w/w)、一水乳糖、微粉硅胶和硬脂酸镁。
体外溶出方法
体外溶出方法选择的为USP-II法桨法，溶出介质为0.1 N HCl、pH4.5磷酸盐、pH6.8磷酸盐三种。
pH调节剂的选择
pH调节剂可以为高分子聚合物，也可以为低分子有机化合物。本次研究内容中的高分子聚合物为Eudragit L100-55，它主要是通过抑制药物在酸介质中的溶出，同时提高药物整体的渗透性而达到最终药物不受pH依赖的释放行为；低分子有机化合物为苹果酸、柠檬酸、柠檬酸以及琥珀酸，它们主要是通过降低微环境pH值而提高药物的溶解度，最终使药物达到不受pH依赖的释放行为。
不加pH调节剂的溶出曲线
下图1是处方中不加pH调节剂的甲氧嘧啶缓释片在0.1 N HCl、pH4.5和pH6.8中的溶出曲线：
图1 不加pH调节剂的甲氧嘧啶缓释片在三种介质中的溶出曲线
可显著看出，药物的释放行为受介质pH值的影响较大，12 h时pH1.2的释放量达到了88%，但pH6.8中的仅为39%；计算pH1.2和pH6.8之间的f2值仅为25.1，进一步表面药物的释放受介质pH值影响较大。
高分子聚合物L100-55
有研究表面，在处方中增加肠溶性聚合物，能通过在药物表面形成难溶性膜而降低弱碱性药物在酸性介质中的溶出速率，同时，能通过提高渗透性作用而提高药物在高pH条件中的溶出速率，最终达到药物的释放行为不依赖介质的pH值的目的。以L100-55为例，在处方中加入后，其在三种介质的溶出曲线图如下：
图2 增加30%w/w L100-55的甲氧嘧啶缓释片在三种介质中的溶出曲线
对比图1与图2，处方中增加30%w/w L100-55后，pH6.8介质中的释放几乎没有什么增加，但pH1.2介质中则是有降低的。重新计算pH1.2和pH6.8之间的f2值为38.0，较未加前的25.1要好，说明EudragitL100-55有利于降低药物释放行为受pH值的依赖(虽然最终为成为pH不依赖型)，而这主要归功于药物在胃中(pH1.2介质)的溶出受抑制。
除此之外，本研究还研究了不同比例L100-55的处方的微环境pH值，见图3。
图3 不同比例Eudragit L100-55的处方微环境变化
从上图可看出，L100-55用量从0%w/w增加至30%时，其微环境pH值由6.8降至4.5，因此，随着处方中L100-55用量的增加，对pH6.8介质中的溶出是有促进作用。
低分子有机化合物
使用L100-55最终没能得到期望的溶出非pH依赖型释放的制剂，于是，进一步研究了几种酸性低分子有机化合物：柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸，其理化性质如图4。
图4 几种酸性低分子有机化合物的理化性质
与前期选用L100-55用量保持一致，低分子有机化合物的用量仍选30%w/w。其在pH1.2和pH6.8中的溶出曲线见图5。
图5 四种酸性低分子有机化合物作为pH调节剂对应的溶出曲线
从图5的溶出曲线图可看出，除了d图的琥珀酸外，其余三种pH调节剂增加后的处方均在pH6.8介质中的溶出释放有所提高。重新计算分别以柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸为pH调节剂的处方在pH1.2和pH6.8中的f2，分别为66.1、54.5、50.9、40.1。
回到上图4中可发现，琥珀酸的pKa是最大的，pka与小分子的解离能力有关，pKa越小，其在碱性溶液中的解离能力越大the lower the pka, the greater the dissociation of the acid in thebasic media；pKa越大的酸性分子，其对微环境的酸性作用越弱。也有研究表明：降低弱碱性药物的微环境pH值，能有效提高其在SIF介质(SIF,Simulated Intestinal Fluid，含胰酶的肠模拟液)中的溶出。
本次研究内容中加pH调节剂和不加pH调节剂(原处方)的微环境pH值，见图6。
图6 pH调节剂水平均为30%w/w时的微环境pH值
注：第一个Lactose为不加pH调节剂的处方。
从图6中可看出，不加pH调节剂，产品微环境PH值接近6.8，加了富马酸Fumaric后微环境pH值将至3.3。
结合图4与图6我们还可以发现，苹果酸Malic与柠檬酸Citric的pka事实上是比较接近的，且其一级解离能力与二级解离能力比较接近(分别为3.13与3.4、4.76与5.05)，但最终苹果酸Malic却能使微环境pH值降低至3.9，而柠檬酸Citric却只能降低至4.9，造成这种差异的或许就是它们之间溶解度的差异了，苹果酸的溶解度为0.6600 g/ml，但柠檬酸只有1.1100 g/ml，两者溶解度几乎相差两倍，所以，pH调节剂本身的溶解度也能决定其对微环境pH值的影响。
再回归到图5，结合a-d四张图可发现，对pH6.8介质提升作用最大的是苹果酸a，而不是富马酸d，富马酸的pka最低，但其溶解度也最低，所以，选择一个最佳的pH调节剂不仅要考虑到其pka，还要同时考虑到其溶解度。
后记
以HPMC为缓释骨架材料的处方，通常我们认为其溶出释放行为与API透过其表面的凝胶层密切相关，而本次研究表明，药物的溶出还与其局部溶解度有关，而局部溶解度直接取决于其微环境pH值。
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