猎药人风采之复旦篇：杨青教授

IDO的全称是吲哚胺-2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)，它是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径（kynurenine pathway, KP）分解的限速酶。健康状态下，人体内的IDO表达水平较低，但当机体处于感染、炎症时，IDO的表达明显增加。研究表明，肿瘤组织中存在着IDO过表达的现象，同时，IDO可诱导肿瘤血管的生成。由IDO过量表达所导致的色氨酸代谢水平失衡参与了肿瘤免疫耐受的形成，其过度表达可通过一系列机制阻止效应T细胞的生成，从而使肿瘤逃避免疫系统的攻击。

IDO在抗原提呈细胞的高表达使得色氨酸耗竭，导致T细胞停滞于G1期，进而增殖受到抑制。另一方面，色氨酸降解引起犬尿氨酸积累，能够诱导效应T细胞的凋亡，进而抑制其对肿瘤细胞的攻击；也能加强局部调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。

IDO有两个同工酶TDO和IDO2。TDO在多种肿瘤的免疫逃逸中起一定作用，而IDO2在T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受中的角色和机制还有待深入研究。目前，已有的IDO抑制剂包括竞争性抑制剂（色氨酸衍生物）、非竞争抑制剂（苯基咪唑）、反竞争抑制剂（生物碱exiguamine）等类型。

IDO早先被证实与阿尔兹海默症、老年性白内障、抑郁症等重大疾病有着密切的关系。后来伴随肿瘤免疫治疗浪潮的兴起，IDO作为肿瘤免疫治疗的新靶点开始崭露头角。随着罗氏制药公司、默沙东、百时美施贵宝（BMS）等制药巨头纷纷选择与Incyte、NewLink等公司研发的IDO抑制剂展开合作，对IDO抑制剂这一领域的关注迅速提升，全球进入了第一波研发高潮。然而，到目前为止，世界上还没有IDO抑制剂进入市场。现阶段表现最抢眼的是Incyte公司的Epacadostat(INCB024360)和Newlink公司的indoximod和GDC-0919(NLG-919)，这些药物目前均已进入临床实验。

2016年3月25日，复旦大学将具有自主知识产权的“IDO抑制剂”成功转化给一家美国公司。该公司将以里程碑的付款模式进行支付。双方达成协议，该公司将向复旦大学支付一定额度的首付款，以获得该药物除中国大陆、港澳台地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利。若该IDO抑制剂在国外临床试验结果取得优良效果，在欧盟、美国、日本成功上市，年销售额达到不同的目标后，该公司向复旦大学支付累计不超过6500万美元的款项。

作为国内IDO抑制剂研发领域的拓荒者，回国初期，杨青课题组面临着资金短缺，找不到合作者等诸多难题。十几年的研发过程中，杨青教授带领团队不断地克服了诸多困难，进行了大量的基础研究和前期工作。2015年，杨青教授的科研成果已申请并获得多项专利，并受到国内外多家制药企业的青睐。此次成功转化的IDO抑制剂是我国在该领域中首个成功转化项目，客观上说明了我国高校科研实力的提升，同时，也为高校基础研究成果转化提供了示范和经验。

基础研究对于药物的源头创新至关重要。回国后，杨青教授一直带领团队探究IDO与IDO抑制剂在各种重大疾病的作用。刚回国时，杨青教授发现由于缺乏商品化的IDO，国内无法开展IDO抑制剂的筛选工作。于是杨青教授带领团队开展相关实验并获得了重组人源IDO，建立了酶活性校测系统和IDO1的筛选平台。经过多年的研究，杨青教授课题组取得了诸多成果：从天然产物中发现多种具有良好活性的IDO抑制剂（J Med Chem, 2013, 56：8321–8331）；发现多个具有高效的活性基团和分子；通过实验提出了黄连解毒汤治疗阿尔兹海默的分子机制可能是下调IDO活性这一具有创新性的观点（J Alzheimers Dis , 2010 , 22:257）。

目前，杨青教授课题组围绕IDO抑制剂领域的一些前沿问题展开研究，包括IDO/TDO与神经系统疾病、癌症以及心脑血管疾病等疾病发病的关系；利用生物信息学的手段寻找biomarker从而找到适合药物治疗的患者； 用已验证过的IDO抑制剂作为探针，去发现IDO和肿瘤免疫调节的关系 ，同时课题组也在努力开发IDO抑制剂和IDO的结晶。

IDO抑制剂作为肿瘤免疫治疗的新成员，其研发之路上依然面临着诸多挑战。默沙东(MSD)在今年4月份宣布,派姆单抗(Keytruda)联合Incyte公司IDO抑制剂治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床研究失败。随后，多家制药巨头宣布停止IDO抑制剂的临床实验。杨青教授认为在新药研发过程中，出现问题是正常的事情。这些临床研究的失败暴露出这个领域目前所存在的一些问题。杨青教授认为，目前我们对于IDO抑制剂药效学评价的认识还需要进一步的加深，找到与IDO抑制剂合适的联用药物、为IDO抑制剂制定出有效的药效学标准、寻找出有效的biomarker，以便在最合适的病人身上进行测试，这些都是IDO抑制剂领域目前需要面对和解决的难题。