日本创新药物审批管理政策及其实施效果研究
Performance of Approval Regulation Policies on Innovative Drug in Japan and Its Enlightenment
陈永法，王毓丰，伍 琳
(中国药科大学，江苏南京 211198)
摘要：本文以日本创新药物的审批管理政策为研究对象，分析目前日本创新药物审批管理现状，并结合量化数据探讨政策实施效果。结果显示，日本创新药物审批管理在提升新药的上市速度、上市数量及临床价值方面均产生了显著效果，激发了制药企业的创新热情，保障了公众用药需求，并引导了产业对于药品社会效益的关注。建议我国从构建多种特殊审评通道，明确专家审议的法律地位及完善沟通咨询体系的建设三方面，对创新药物审批管理政策进行调整和完善。
关键词：创新药物；审批；实施效果
以下为文章节选
在全球知识技术创新浪潮推动以及国家“十三五”创新驱动发展战略的要求下，创新药物研发已成为支撑医药产业发展和满足人民健康需求的关键[1]。随着我国施行两年有余的药品医疗器械审评审批制度改革的不断延续和深化，“创新”再一次被明确和强调为政策调整与产业发展的核心目标。而我国医药产业基础相对薄弱，创新监管理念也处于初步萌芽阶段。尽管各项改革政策的提出具有符合当下时代背景与本国国情的优越性，可面临着复杂多变的产业环境与日益加剧的国际竞争，仍需以更开拓的视角汲取国际先进的监管理念与实践经验，以尽可能预防和规避政策落实过程中可能出现的现实问题。
1 日本创新药物审批管理现状
日本自1938 年设置厚生省开始对药品实行全面系统的监管。在二战期间伤亡严重、疾病频发、公共卫生需求骤增的背景下，监管政策的初期目标仅为简单的采取行政管制手段规范药品市场，以提升药品可及性、保障药品安全。随着战后医药产业技术水平的持续提升与产业规模的迅速扩大，日本政府以1960 年颁布的《药事法》(Pharmaceutical Affairs Law，PAL) 为核心，开始对药品上市进行审批。1979、1983、1997 年日本政府分别就PAL中的药品临床试验相关要求、优先审评资格及注册审评机构等方面进行了调整，在理顺审评资源的同时逐步贯彻和加强对药物创新的激励效用。
1.1 创新药物审批管理体系
日本的药品审评审批制度经历了半个多世纪的发展，经过多次的完善和调整，已形成高效系统、各司其职的监管体系。目前，日本创新药物审评审批相关的咨询管理工作均由PMDA 独立负责。PMDA 下设25 个部门，6 个小组及关西、名古屋分局，与创新药物上市审批紧密相关的机构包括审查管理部、审查执行部、信赖保证部以及新药Ⅰ～Ⅴ部、细胞与组织产品部等职能部门。各部门在不同阶段依据自身职能参与到具体的数据信赖性调查、GMP 检查或技术审评工作中，有序地推进审评工作的最终完成。另一发挥重要作用的机构为MHLW 下设的药事与食品卫生审议会(Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council，PAFSC)。PAFSC 总会下设药事分科会与食品卫生分科会，其中的药事分科会负责对药品等领域重大问题的审查和讨论，以及重要药学问题的检验与评价。最终的上市许可决定则由MHLW 结合PMDA的审查结果与PAFSC 提供的专家意见做出。
1.2 创新药物上市审批流程
日本药品审批程序因处方药、非处方药等药品类别的不同而有所区分，创新药物一般依照处方药分类中新药标准审批流程进行审批( 图2)。PMDA收到申报者提交的材料后，首先会进行一项“信赖性调查”，确保所提交的材料是符合伦理并可以科学信赖的；此后审评人员就相关问题与申报者进行面谈( 介绍、询问、答复)，申报者须就PMDA 的质询做出解释说明。通过材料审查后，PMDA 组织生命科学、医学、兽医学、物理科学、生物统计学等各领域专家为评审小组，从拟上市药品的质量、药理学、药物动力学、毒理学、临床意义及生物统计学等方面开展详细的评估和审评工作。经过多次专家会议评审、反复讨论关键问题、形成最终的审评报告，PMDA 将GMP 检查结果及评审报告一并递交给MHLW 的审查管理科；在这一阶段，针对一些规定品种，MHLW 会根据相关要求向PAFSC进一步征询专家意见，并结合技术审评报告和专家意见做出是否批准药品上市的最终决定。
1.3 创新药物审批促进政策
在药物研发到上市的系列环节中，以临床试验和上市审批所耗时间最长[6]，如何为新药的上市审批提供良好的政策支持，一直是日本政府所关注的核心。在完善的审评体系和清晰的审批流程的基础上，日本政府同时出台了相关配套政策以促进机构职能的高效运转和审评流程的高效推进，进一步发挥对企业新药研制的创新激励效用。
1.3.1 设置多种模式的新药审批途径，加速药品上市进程
尽管新药标准审批需经历细致严格的审查过程，日本政府针对创新程度高、疾病严重性强、临床需求大的药品，开辟了优先审批( 優先審査，priority review)、例外审批( 特例承認，restrictive approval)、时间限制性条件审批( 条件付早期承認，time-limited conditional approval)3 种特殊审评模式。已获得资格认定或达到相关要求的创新药品，可针对性地选择最为适宜的方式实现药品的快速上市。针对具有突破性价值的新药，更可通过多模式联用强化激励效应，最终达到促进临床高价值药品尽快上市的目的[7]。
1.3.2 提供覆盖全程的沟通咨询业务，降低研发创新成本
PMDA 对药品注册审批引入了全面详尽的咨询业务，确保企业从药品研发到上市的任何时间节点，均可针对临床试验或注册审批事项向专职审评人员咨询，也可就优先审评/ 时间限制性条件审批的适用性、药物基因组学标记/ 生物标记物、药品轻微变更备案申请、新药申请电子数据提交、GLP/GCP/GPSP、药品合规性标准等具体事项申请指导和建议( 表1)。各项业务的内容、费用及申请程序、处理情况等均在PMDA 网站上予以公布，企业可方便、快捷地获得所有咨询项目的详细信息。
2 日本创新药物审批管理政策的实施效果
随着日本审批管理体制的逐步完善与良性政策环境的形成，在多种创新药物审批促进机制的作用下，日本创新药物的上市速度、上市数量及药品临床价值等方面均呈现出显著的提升效果，在确保公众用药可及性的同时，稳步推进日本医药产业的转型升级与创新发展。
2.1 创新药物上市速度大幅提升
创新药物的上市速度是注册审批系统运行效率的直观体现，更是影响企业研发成本回收与创新成果转化的关键因素。2004 年审批管理体系重建之初，日本新药标准审批周期长达21.9 个月[10]，企业在经历高投入与长周期的新药研发阶段后仍需等待漫长的审评时间，使得诸多企业对此望而却步。随着审批管理政策的完善与审评资源的增加，新药审批时间显著缩短，2014 年PMDA 对新化学实体(new active substance, NAS) 的平均审批时间为306 d，超越FDA 343 d 的平均审批时长成为国际上审批效率最高的机构[11]。目前日本仍在国际上保持其新药审批速度方面的优势地位，持续高效地批准创新药物的上市( 图4，数据来源：Centre for Innovation in Regulatory Science)。
2.2 创新药物上市数量显著增加
药品上市数量和种类越多，药品的可替代性及自给程度就越高，患者对药品的可获得性也就越强[12]。尽管在每年全球研发情势差异下日本新药上市数量逐年有所波动，但总体来看仍呈现明显的上升趋势，2012—2016 年NAS 批准上市数量相比2007—2011 年增幅高达42％ ( 图5，数据来源：Centre for Innovation in Regulatory Science)[11]。2016 年PMDA 共批准48 个NAS 上市，几乎双倍于同年美国22 个和欧盟28 个的NAS 上市数量；新生物制品上市数量也高达11 个，包括单抗、重组凝血因子和酶等[13]。由此可见，公众对于化学药品和生物药品的需求愈发得到更高水平的满足，用药的可获得性将持续不断得以提高。
2.3 高价值创新成果不断产出
随着日本审批管理政策体系的完善，具有临床价值优势的创新药物更能提前获得药品审评机构的早期支持与指导，进而通过特殊审批途径实现快速上市。在众多政策利好下，企业更加关注于对高临床价值药物的研究开发，不仅促使创新产出数量的增加，也促进了创新成果质量的提升，这一点可从获特殊审批通道上市的药物比例有所反映。2007 至2016 年日本每年所批准的NASs 中，获优先审评资格认定的药品比例从18.52％上升至45.83％，呈现明显上升趋势，可见治疗危重疾病、更具临床价值的创新药物数量有所增多( 图6，数据来源：Centre for Innovation in Regulatory Science)。时间限制性条件审批通道仅构建两年，已有3 种再生医疗产品通过此途径实现上市[14]，更加显示出审批管理政策对企业研发行为的重要导向作用。
3 日本创新药物审批管理政策对我国的启示
随着我国药审制度改革的持续推进与《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等纲领性文件的相继出台，对优化审评审批程序、释放企业创新活力也提出了更高的要求，各项政策的细化与落实将是下一阶段的工作重心，更是有待攻坚的难点之处。日本创新药物审批体系的不断完善和各项审批促进政策的实施对于提升企业创新热情、提高药品可及性、引导临床价值关注方面产生了显著的激励效果。借鉴日本的实践经验与监管思路，结合我国当前创新药物注册审评审批制度改革动向，本文提出以下建议。
3.1 构建多种特殊审评通道，合理分配审评资源
由于药审资源有限，对不同治疗疾病、临床价值、创新水平的药物难以实现审评资源的平衡分配。为防止单一特殊审批模式下审评资源紧张、企业申请困难，从而耽搁高临床价值创新药品上市的情况，可有所侧重地构建多元化、差异化的特殊审批通道，将有限的审评资源更加精准地向更具临床优势的创新药品倾斜。
3.2 明确专家审议法律地位，发挥外部人才效用
药品审评是对药品风险与利益的综合评估，涉及到多学科门类的交叉，需要较高的专业水平与丰富的知识素养方可灵活、科学、合理地完成审查工作。为克服药品审评机构内部专职审评人员在知识、经验、信息上的局限性，可考虑纳入外部多专业、多学科的人才在药品审评过程中发挥效用，以提高审评效率，增加审评结果的科学合理。
3.3 完善沟通咨询体系建设，实现早期信息交流
药品的上市审批过程中研发申报方与监管部门之间不可避免存在一定的信息屏障，相关的法律规范与技术指南也难以涵盖研发和申报过程中可能遇到的所有问题。企业通过与药审部门之间的早期沟通交流，有助于其在研发阶段即以审评要求为准则进行药物的设计开发，在正式提交上市申请前可及时发现问题并加以修正，既降低了企业的创新风险，又防止了人力物力的消耗与有限审评资源的浪费。
我国虽已出台指导药物研发与技术审评过程中沟通交流的相关办法，但就目前药审中心提供咨询的情况来看，仍存在通过网络、电话、邮件等咨询方式的背景信息掌握不足、咨询效果不强、指导意义较差；现场咨询的可获得性受限、咨询会议种类相对宽泛、针对性不强等问题。为完善沟通咨询体系，一方面需考虑扩大提供咨询的业务范畴，细化咨询业务种类，更加精准、科学、高效地提供咨询服务；另一方面应进一步规范咨询申请和开展的具体流程，在咨询完成后形成详细的评价报告提供给企业和药品审评部门，从而为企业临床试验或注册申请的调整及监管部门后续的审查工作提供参考。
基金项目：国家社科基金重大项目：我国创新药物政策环境研究(15ZDB167)、国家社科基金一般项目：食品药品安全协同治理的国际比较研究(15BZZ052)、江苏高校哲学社会科学研究项目：建立罕见病医疗保险制度前瞻性研究(2014SJD084)
作者简介：陈永法(1965—)，男，教授，博士生导师，从事国内外药事法规与药品评价研究。
E-mail：cyf990@163.com
始发于微信公众号：