21世纪GMP质量愿景:“最大程度地提高制药行业的效率、敏捷和灵活性，无需过多监管，就能生产出高质量的药品。”
作为原料药和制剂的制造商，在向FDA提交更多生产工艺数据和信息时，你可能会质疑——在检查期间，FDA是否从自己提交的申请文件中得到了所有必要信息？当然，答案是肯定或者否定的。质量量度是十多年前由FDA CDER主任Janet Woodcock首先提出的。质量量度计划符合FDA对21世纪生产和产品质量的愿景（参见《21世纪药品cGMPs——基于风险的路径》），但在最近公布的《联邦公报》公告文件（Docket No. FDA-2018-N-1903）中，FDA表示“我们还没有完全实现我们对21世纪生产和质量的愿景，严重的产品质量缺陷指标依然存在。”此外，有几份报告显示，产品质量是导致药品短缺的主要原因（参见2013年《ISPE药物短缺调查报告》及相关文件）。FDA认为“被量化的工作才能完成”，因而为改进生产和提高产品质量，应衡量和报告有前瞻性的质量指标。
FDA在2015年7月发布的《质量量度要求指南草案》的征求意见制定了第一个质量量度计划。该指南主要要求行业报告批次接收率、产品质量投诉率、无效的超标（OOS）率、年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）按时完成率，用以补充数据定义，并就如何使用数据进行讨论。行业对2015年7月指南草案的重要反馈表明，从根本上来说，与收集到的低价值数据相比，报告该计划中的质量量度指标有很大困难。这也意味着制药行业不易接受FDA规定的质量量度与药品短缺原因预测指标之间的相关性。值得赞扬的是，FDA听取了许多业内人士的意见，并且重新评估了其在这一问题上的立场。
那么，这将给制药行业带来哪些改变呢？
生产商对于采取若干举措来解决这一困难和多方面的问题有很高的期望，FDA也急于取得进展。首先，我们应该从制药行业的角度来看待这个问题。如何处理收集到的量度数据（如何管理数据，如何保持机密性等）以及如何使用数据（将其标准化，是否将与其他操作进行比较，是否将与其他数据汇总以进行基于风险的全面评估等）是主要的关注点。长期以来，制药行业的合规状况一直由cGMP检查来进行管理，不合规情况可能会导致成本增加和负面影响。相对的，制药行业应该不断提高产品质量，保障患者安全应是最重要的目标。
FDA自2015年7月发布《质量量度要求指南草案》以来，确实加强了对行业建议的关注，最近发布的FRN可以证明这一点。国际制药工程学会（ISPE）一直倡导实施质量量度计划的必要性，并致力于提供基于数据的建议和对交叉行业（制药，生物技术，OTC，API等的交叉行业）的评论，这在最近发布的FRN中有所反映。具体而言，该指南要求 FDA从小规模开始实施质量量度计划，在初期采取自愿方式，且需保持数据的机密性。除最近发布的《联邦公报》公告文件（FRN）详细说明FDA将采纳行业建议外，FDA还发布了第二份FRN（Docket No. FDA-2018-N-1896），强调应进行现场考查以促进CDER和CBER员工的体验式学习。这个机会可以使行业与FDA一起确定“与实施和管理稳健的质量量度计划相关的FDA职员面临的多个优势和挑战”。
药品生产操作可以非常简单（从地理位置，管理和控制的角度来看），但也可能非常复杂。一个简单的生产操作可能仅包括简单的非复杂性程序，包括内部物料接收、测试、生产、包装，以及向不同分销商的配送。复杂的生产操作可能涉及多个测试，生产和包装场地问题，从而带来大规模的物流、供应链协调和管理难度的挑战，此外，还涉及到竞争优先权问题（competing priorities）。虽然NDA和ANDA持有人希望最大限度地与其他利益相关方分包责任，但公司内部的利润中心、外包实验室、合同制造商、合同外包商等都试图将自身责任最小化并获取利益，而这将导致各方利益冲突问题。收集这些供应链中的量度数据可能非常困难，需要耐心协调。对此，应该给予FDA信任，以便其分析不同情况下的质量量度指标并进行实地考察。
当然，如果不强调组织内部的文化因素，不将质量结果与稳健的卓越生产过程相联系，也不使用允许了解患者风险的方式查看数据，那么讨论质量问题毫无意义。 对此，FDA再次采取了正确的措施。目前，FDA已邀请圣加仑大学审查质量量度与卓越生产运营之间的相关性。根据the Pink Sheet（Informa 2018年6月15日出版）报道，圣加仑大学已经确定了10个成熟度属性，并发现，“91%的质量行为变异可以用前10个质量成熟度属性来解释。这项研究结果很有意义。此外，ISPE在执行两轮质量量度试点计划方面也发挥了主导作用，并提供了建议量度指标和质量结果之间的数据相关性，这些相关性在FDA质量量度计划的实施过程中一直被引用。美国注射剂药物协会（Parenteral Drug Association ，PDA）在制定文化评估审计方法方面发挥重要作用，企业可以利用该文化评估方法确定组织文化成熟度，进而在持续推进优质质量文化实践的同时，开始制定质量量度计划，以改进确保产品质量的方法。FDA已与PDA开会讨论了质量量度计划。
类似于产品生产，稳健的质量管理体系由大量衡量标准组成，这些衡量标准并非只有一种形式，而应被简化为一个可衡量的量度，或在整个行业中进行比较。批记录不仅可用于确定产品生产工艺过程，同时也补充说明实验室程序、调查、检查、生产程序、现场评估（gemba walk）讨论、生产团队和管理会议、领导决策、物料管理计划、销售和市场营销，以及如何控制和管理药品生产工厂的其他问题。同样的，生产和产品质量也有各自的管理过程，包括程序、质量委员会、车间会议、偏差管理等多个流程。虽然FDA在检查过程中可获得这类文件和检查结果，但FDA并未从用于管理生产和产品质量的系统中获取数据和可交付性成果。随着时间的推移，FDA将进一步制定一致的质量量度计划，了解预测数据和质量结果之间的联系，并进一步认识可带来积极结果的质量文化因素。可以预测，计算质量量度的必要数据可能无法从日常检查中获得，这些数据可能在由行业制定且FDA管理的报告系统中被主动上报，此后，FDA可以通过多个渠道验证并进行风险评估，然后根据汇总数据和信息显示的内容采取行动。FDA已在最近发布的FRN中表明将进行自愿性现场考察，以进一步加强与行业的合作，并最终推动制定更好的质量量度计划。
无论如何，质量量度仍然是FDA的重点关注领域（参见2018年5月31日FDA局长发布的《关于FDA在缓解静脉注射药物的短缺，减少供应中断并强化漏洞预测的工作》[1] ）。 虽然在很大程度上，制药行业与FDA的质量量度计划总体目标一致，但我们仍可以在能够实现的与应实现的质量量度目标之间找到共同之处，以便评估和报告生产和产品质量数据。令人欣慰的是，FDA正以负责任和务实的态度建立与行业协作、倾听行业意见和不断学习的路径以推动制定质量量度计划。
21世纪GMP质量愿景：最大程度地提高制药行业的效率、敏捷和灵活性，无需过多监管，就能生产出高质量的药品。
2018年7月26日
作者：Janet Woodcock博士和 Michael Kopcha博士
众所周知，患者渴望并应获得高质量的药品，即药品应始终确保安全有效、无缺陷且不被污染。为实现这些期望，FDA努力确保获批药品的生产符合质量标准，以保证每单位剂量药品均安全有效，并能够达到预期效益。
质量量度（Quality metrics）被应用于各个行业，以监测质量控制体系和工艺，确保其符合标准，并用于确定改进生产的方法。对制药行业来说，质量量度的应用可为患者、生产商以及FDA带来潜在的效益——比如能够更好地应对药品短缺问题。
注：质量量度研究项目的目标是评估一组潜在质量量度为它们在整个制药业监测质量效用。该项目辅助FDA向美国公众保证药品质量监督从定性到定量的转变和以专业知识为基础的评估。该项目的成果还可以用于帮助为发展基于风险检查国内外制药业机构。
FDA药品评价与研究中心主任，Janet Woodcock医学博士
基于以上效益考虑，FDA宣布了两项新的自愿计划——质量量度反馈计划（the Quality Metrics Feedback Program）和质量量度现场考察计划（the Quality Metrics Site Visit Program），这两项计划是对利益相关方就质量量度继续加强沟通请求的回应，且为行业提供未来联系并告知FDA质量量度实施绩效的方法。这两项计划还将帮助制药企业更好地理解质量量度应如何纳入质量文化，并支持产品和工艺质量的改进。
早期实施质量量度计划以解决生产问题的生产商反馈，以及由FDA支持的独立学术研究均表明，生产商的全面质量计划受益于质量量度的使用。质量量度（如生产批次因未达到既定质量标准导致的拒绝放行率）可以帮助生产企业监控质量控制体系并推进持续改进工作。质量量度数据可以帮助FDA在安排检查时更好地评估风险。这有可能降低FDA对较低风险企业执行监督检查频率，并缩小执行现场检查的关注重点。
FDA药品评价与研究中心，药品质量办公室主任，Michael Kopcha博士，注册药师
许多药品短缺的直接原因都是质量问题，如不合格的生产设施或工艺。质量量度指标可用于识别潜在的药品供应中断情况，从而有助于缓解未来可能发生的药品短缺。这将确保患者在需要时可以获得高质量药品。
（1）“质量量度反馈计划”是指向已经实施和正在采用质量量度计划的生产商和发起人征求意见。FDA鼓励有资格参加C类会议的药品申请人及简略新药申请（ANDA）持有人向FDA提交会议请求，以讨论特定产品的质量量度。作为反馈计划实施工作的一部分，FDA也正在进行试点研究，以便从不能参加以上会议的其他类型机构获得反馈，如原料药供应商、非处方药专论产品生产商（over-the-counter monograph product establishments）和合同生产组织（CMOs）。
（2）“质量量度现场考察计划”的目的是为参与FDA质量量度计划制定的FDA工作人员提供现场直接学习和交流的机会。同时，该计划也将为利益相关方提供机会，以便于解释实施和管理质量量度计划过程中所面临的优势和挑战。
注：A类会议是指对于停滞不前的药物研发非常必要的“关键路径”会议。B类会议是指1）IND之前；2）I期临床试验结束或II期临床试验结束/III期临床试验前；3）NDA/PLA/BLA之前的会议；C类会议是指任何其他类型的会议。
FDA的新举措旨在继续加强FDA与药品生产商之间的沟通，以更好地理解和运用质量量度计划。FDA相信这些工作将会提高药品生产的效率和效果，也有助于确保可靠和高质量的药品供应。