会议通知
建立FDA认可的研发和生产流程是成功的关键之所在，而熟悉美国的法规和注册流程可以让我们的工作事半功倍！本次会议，我们将对MAH制度、改良创新中美双报作重点介绍，对您所关注的问题进行重点解答。期待广大朋友的光临。
CTD 格式申报资料中3.2.S.3 章节为特性鉴定部分，包括“3.2.S.3.1 结构和理化性质”、“3.2.S.3.2 杂质” 两个模块，其中，“3.2.S.3.1结构和理化性质”包括了 “( 1) 结构确证”、“( 2) 理化性质”两部分内容。
( 1) “结构确证” 对应于2007 年版《药品注册管理办法》附件2 格式申报资料的9 号资料; ( 2) “理化性质”、“3.2.S.3.2 杂质”在原注册管理办法附件2 格式的8 号、10 号资料中均有提及，但都比较分散，CTD 格式下在此部分专门列出了章节，要求对其进行全面阐述。
下面按模块对特性鉴定的撰写要求及相关研究技术要求进行解读分析。
2.1 结构确证
结构确证是验证申报的制备工艺下产品结构的正确与否，保证整个研究工作物质基础的正确性。对于多数小分子药物，结构确证一般是从元素组成、平面结构、立体结构、晶型等方面来阐述产品的结构。常用的研究手段有很多，例如，元素分析、高分辨质谱用于确证元素组成; UV、IＲ、NMＲ、MS、比旋度、单晶X-衍射、圆二色谱等用于结构研究; 粉末X-衍射、拉曼光谱、熔点、热分析等用于晶型研究。
需要注意的是，研究手段是多种多样的，但应用到具体产品的时候，需要根据药物的结构特征、结合已有信息( 如文献报道、制备工艺、对照品等) ，合理制定研究方案。例如，对于合成多肽药物，常规的IＲ，UV，NMＲ 等研究手段能提供的结构信息比较有限，多肽药物的氨基酸组成、序列等一级结构的信息是重要研究内容，Edman 降解、基于多种技术的质谱方法是有效的研究手段，对于长肽，还可能存在空间结构的确证研究问题。
另外，对于多组分药物，例如羟乙基淀粉类产品，它是一系列不同分子量产品组成的混合物，采用常规手段无法直接确证其结构，建议可从产品的分子量与分子量分布、特性粘度、摩尔取代度、取代方式( C2 /C6) 等方面进行研究说明，对于仿制药，还可与原研制剂产品进行对比研究，重点研究说明各组分的组成、比例与原研产品一致。
结构确证用样品应具有代表性，应可代表实际申报工艺制备的产品。申报资料中应说明结构确证用样品的相关信息: 明确结构确证用样品的制备方法，对于存在多晶型问题的药物，要明确结构确证用样品的制备方法与申报的制备工艺是否一致; 对于多组分药物，一般不建议另行进行精制处理，以免影响产品的组成及比例。
研究用样品还应该具有一定的纯度，以免杂质的存在干扰结构的解析。如结构确证研究中使用了对照品，应说明对照品的来源、纯度及批号等信息。立体结构和晶型是审评工作中发现存在问题较多的两个研究项目，下面对立体结构、晶型的研究方法和研究思路进一步讨论。
对于多手性中心药物的立体结构确证，单晶X-衍射是一种较直接的研究手段，但有些产品的单晶制备比较困难，很多时候也没有必要，可采用二维核磁、圆二色谱、旋光光谱等方法，结合手性中心的引入方式( 例如起始原料引入手性中心的立体构型已确证) ，利用化学反应的立体选择性、手性HPLC 等间接的方法进行研究说明。采用间接方法时，需注意多方面信息的综合讨论分析。
ICH Q6A中对多晶型( polymorphism) 的定义是: 同一种药物以不同晶体形式存在，包括溶剂化物、水合物和无定形物。不同的晶型可能具有不同的溶解度，可能影响口服固体制剂的溶出行为，甚至可能影响制剂的BA/BE; 不同晶型的物料特性可能有差异，比如颗粒形状、流动性、堆密度、可压性、引湿性等等，当制剂采用混粉直接压片或混粉填充胶囊等工艺时，原料药晶型的差异可能对制剂工艺产生较大的影响;
此外，不同晶型因化学反应性、引湿性的差异，或因转晶，可能会影响到制剂的稳定性。因此原料药的晶型是产品开发过程中不可忽视的一项研究内容。晶型的研究手段包括粉末X-衍射( XＲPD) 、红外光谱法、拉曼光谱法、熔点、热分析、光学显微镜等等，应根据不同晶型的特征差异，采用可有效区分不同晶型的检查方法，审评中常见问题是缺少对检查方法的必要验证，建议关注检查方法的专属性、灵敏度等验证内容。
创新药的原料药晶型研究思路可参考ICH Q6A中的晶型研究决策树。在创新药的早期研发阶段，晶型研究的首要工作是多晶型的筛选以及晶型的选择，要根据各晶型之间热力学稳定性关系的评估来考虑晶型的选择，通常是选择热力学稳定的晶型，以降低晶型转变的风险。
对于仿制药，如为难溶性口服固体药物，且存在多晶型的问题，建议参考以下研究思路: 首先需调研分析原研产品采用的晶型情况，如原研晶型未知，则可参考ICH Q6A 中晶型决策树的研究思路; 如拟用晶型与原研晶型不同，建议研究不同晶型在溶解性、稳定性、物料特性等理化性质方面是否存在差异，并进一步评估差异对制剂工艺、溶出行为、稳定性等方面的影响，以说明晶型选择的合理性; 如拟用晶型与原研一致，则问题相对比较简单。申报资料中需注意明确原料药的生产工艺是否能够持续稳定地生产目标晶型的产品，且目标晶型具有一定的稳定性( 包括制剂工艺条件下的稳定性) 。
2.2 理化性质
该部分请提供原料药详细的理化性质信息，包括: 性状( 如外观、颜色、物理状态) ，熔点/沸点，比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态( 如多晶型、溶剂化物或水合物) 、粒度等。对于溶解性，不仅提供不同介质中的溶解度情况，更要关注在不同pH 水中的溶解度情况。资料中应注明数据的文献来源，自行测定的项目，应说明具体的测定方法。建议特别关注与制剂生产、性能相关的重要信息，如溶解性、晶型、粒度、引湿性等。建议尽量提供渗透性的数据，以用于评估生物药剂学分类，帮助制剂的处方工艺开发。
杂质作为药物的一项关键质量属性，是研发工作的重要内容之一。特性鉴定中此部分是对原料药杂质谱的全面分析，不涉及检查方法的研究及验证的内容。通过全面的杂质谱分析，可指引原料药制备工艺的开发和优化、质量控制策略的制定; 可使杂质检查工作有的放矢，根据不同杂质的特性来针对性的建立检查方法，有助于检查方法的建立和验证。
按理化性质通常将杂质分为3 类: 有机杂质、无机杂质、残留溶剂。推荐采用表格( 见表1) 的形式来呈现杂质分析的结果，在表格中需要说明杂质的名称、已鉴定杂质的结构、分析杂质的产生来源、说明是否订入标准以及控制限度。建议在该部分资料中说明各杂质的质控策略( 源头控制、过程控制、终产品标准控制) ，讨论说明质控策略的合理性、杂质限度制定的依据。审评工作中发现存在较多的问题是杂质谱分析过于简单，仅关注起始原料和中间体，或仅简单罗列质量标准中已控制的特定杂质，建议对原料药中实际存在杂质和潜在杂质均进行分析讨论。
3.1 有机杂质
按有机杂质产生的来源不同，可分为工艺杂质、降解产物。
工艺杂质包括: 合成原料，中间体，反应试剂，合成原料引入的杂质及其后续反应产物，副反应产物及其后续反应产物，等等。工艺杂质的分析要基于工艺开发过程中知识和数据的积累，以及对制备工艺的深入理解，要注意分析讨论杂质的形成、去向/清除情况，建议重点关注与主成分结构类似、可随主成分一同进行后续反应的工艺杂质。
为说明工艺杂质质控策略的合理性，建议按工艺路线的顺序分别讨论起始原料、中间体、粗品及终产品的工艺杂质情况，列出数据积累情况，分析讨论各步骤中杂质的去向/清除情况，将过程控制与终点控制有机结合，全面系统的控制药品质量。
对于降解杂质，可通过结构特征的分析以及试验的手段来研究潜在的降解途径和降解产物，稳定性试验、强制降解试验是常用的试验手段。相对于稳定性试验，强制降解试验可在较短的时间内获得大量的有益信息，因此在早期研发阶段，强制降解试验是研究潜在降解途径和降解产物的一种有效手段。
文献也是杂质谱分析的重要的参考依据，但需要注意的是，由于合成路线可能不同，不建议直接套用文献报道的工艺杂质，需要结合自身的合成工艺分析是否可能产生与文献报道一致的杂质，例如，因合成工艺不同，USP、EP 的左乙拉西坦原料药标准中收载了不同的特定工艺杂质。
此外，还请关注对潜在遗传毒性杂质的分析。由于安全性的担忧，国内外监管机构对此类杂质都表现出很高的关注度，欧盟、FDA、ICH先后发布了遗传毒性杂质研究的指导原则。
3.2 无机杂质
无机杂质主要包括工艺中使用的催化剂、重金属、无机盐以及过滤助剂、活性炭等物质。通常可采用炽灼残渣、重金属、氯化物、硫酸盐等方法进行质控。重金属研究建议参考ICH Q3D，重点关注第1 类金属的研究和质控。
3.3 残留溶剂
残留溶剂研究建议参考CFDA《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》、ICHQ3C等相关指南。申报资料中请注意全面分析原料药中残留溶剂的各种可能的引入途径，不仅关注合成工艺( 包括原料的合成工艺) 中使用的有机溶剂，还请结合申报工艺分析其他可能引入的途径，例如，作为副产物引入，如甲酯水解、试剂甲醇钠的使用可能引入二类溶剂甲醇; 原料或溶剂中可能残留的少量毒性溶剂杂质，如甲苯、苯胺中的少量苯杂质，大孔吸附树脂中可能残留的苯、甲苯、二甲苯等。
（节选自中国新药杂志2016 ，25 ，18 ，2109）
【转自：全合成】
