【科睿唯安白皮书】仿制药企转向更高风险产品线的应对策略

对于很多仿制药公司来说，目前在资金上和战略上都是艰难时期，特别是在全球最大药物市场——美国。制药公司正在经历由于客户整合和日益激烈的竞争导致的利润下跌，加上公司缺乏运营上的灵活性，而且新产品前景机会也与过去显著不同。此外，这些因素还为仿制药的产品线经理们带来了更不确定的市场环境。为了应对这些挑战及其导致的不确定性，很多仿制药生产商正在转向更高风险的产品线策略来实现自身的差异化，并扩大它们的业务。

仿制药公司正在应对的一个基本挑战是整合采购集团和药物分销渠道。今天，市场定义为主要零售商和最大的批发商之间的战略联盟。三至四个主要的仿制药购买联盟占据了美国大约90%的处方药采购量。这是一个巨大的汇集购买力，它们向仿制药公司施压，迫使药企要么降价，要么失去重要的市场份额。

这种定价权的一个关键原因是，竞争激烈的仿制药市场每天都在发展，并且经常处于不可预测的状态。正如新兴仿制药公司通过在受监管市场提交更多的申请来寻求增长，美国FDA也同时致力于增加在首仿药和已有仿制药的品种上的批准数量。很多新的仿制药生产商位于类似印度这样的低基础成本国家，并且通常进行垂直整合，因此它们具有非常有竞争力的定价结构，对市场造成另一种冲击。新批准数量的增加和价格激进的产品上市，这种趋势影响如此广泛，以至于已有仿制药的生产商产品线整体出现负增长。

另一个影响仿制药公司的重要因素是创新药研发的重点和生产力。对于仿制药生产商来说，未来在研产品线的机会来自于更低销量、更高价格的特殊产品，包括大分子生物药。这和产量需求的显著变化相关，特别是那些更大的生产已有仿制药品种的公司。现在，他们需要通过内部开发或外部合作将新的仿制药推向市场。

其次，真正的临床突破正在迅速改变很多治疗领域的标准诊疗，常常舍弃或完全取代了现有的品牌药或整整一类药物。综合起来，创新药研发的动力正在迅速并且持续地改变着仿制药新产品的机会，以及开发和销售这些新产品的能力。

丙肝产品市场是一个很好的例子来说明创新是如何影响仿制药产品线管理的。一直到2014年，丙肝主要由两种抗病毒药物中的一个来治疗：默沙东的Victrelis（波普瑞韦）和Vertex的Incivek（替拉瑞韦）。然后吉利德上市了Sovaldi和Harvoni，在几个月内，默沙东和Vertex意识到它们药物的需求几乎在一夜间消失了，因此它们不再供应它们的药物。对于仿制药公司来说，至少在北美，也意味着这两种产品的市场损失，以及几年来对它们仿制药的投资打了水漂。

这只是一个例子，说明当首个仿制药接近批准时，越来越难以预测哪些品牌药仍然会在市场上销售，更不用说收入的增长。这也强调了仿制药生产商在确定和随后上市新产品方面面临的挑战，特别是面临越来越多激进的竞争者的情况下。

很多仿制药制造商正在应对这些不断变化的市场动态，采取战略让自己与竞争对手区分开来，以此作为创造新价值和维持增长的一种方式。当然，在仿制药市场中，差异化尤其困难。根据定义，仿制药就是指一家公司的产品和另一家的产品相同。因此，要在竞争中脱颖而出，需要执行的速度并不断增加对不确定性和风险的耐受度。实际上，这也意味着产品线和收入来源的多样化。

第一个多元化战略就是在新的渠道销售，从而吸引新客户。例如，制造商可能从专注于零售药店扩展到机构或者政府的渠道客户。最近，受监管市场的医院渠道尤其是一个战略目标，特别是对印度的生产商，如Cipla和Glenmark，它们正在寻求超越传统的口服制剂生产更多的产品。

同样，在当前的市场条件下保持增长率并限制公司涉及超级竞争产品实际上也需要这种拓展。

从表面上看，这种方法看起来相对容易，只需要利用现有的产品就可以。但是，在新渠道向新的客户类型提供产品可能会增加产品线和业务运营的复杂性。这是因为成功地服务类似医院或诊所这类市场可能需要增加新的产品，比如无菌注射剂，而这需要新的研发或生产技术，更不用说不同的销售和营销能力。值得注意的是，一些医院的注射产品经历了长期的短缺，凸显了这类制剂达到高质量的标准可靠且持续供应的困难。可能还有一些其他的困难。新客户可能会需要新的包装，比如使用吸塑包装而不是瓶子。新渠道的生产和营销也意味着需要遵守不同的法规，比如在政府采购计划下强制要求的当地生产法规。所有这些因素都会增加复杂性，因此带来风险（延迟、延时、失去重点），并且会使业务暴露在未知的情况下。

然而，越来越多的以增长为导向的公司正在承担着这些风险以吸引新的客户。

另一种差异化的方法——各种新产品上市策略，在风险和收益方面显然非常平衡。例如，在美国进行针对Paragraph IV (PIV)的专利挑战，可以获得6个月的市场独占权，并且有机会获得重要的市场收入和份额。但是，这个机会需要接受额外的复杂性，特别是在生产新的仿制药产品时，所选择的制剂不仅要满足生物等效性和稳定性标准，还要与相应的非侵权和/或无效的法律策略保持一致。此外，与专利诉讼相关的额外（通常是实质性的）费用，以及产品批准和上市延迟的风险也会更高。因此，第一波的专利挑战者必须容忍更大的结果不确定性，并且在标准的自由实施（freedom-to-operate）以外投入更多的法律资源，以便最大程度的提高获得PIV排他权的机会。

风险较低且费用较少的一个选择是等待另一个（可能是第一个）专利挑战者的结果以后再挑战专利。在这种情况下，仿制药的申办方设法采取PIV策略，或者是作为第一波挑战专利成功的公司获得排他性，或者在随后的180天里挑战专利，然后请求法院在第一个和品牌药公司的专利诉讼给出结果之前保留诉讼。具体来说，公司可以将其专利诉讼结果与另一家公司的诉讼结果联系起来，特别是在拟议的仿制药制剂和因此受到挑战的专利是类似的情况下。

另一种策略就是完全放弃专利挑战，然后做好计划，当相关的限制性专利被另一家仿制药企击败后，准备好在成功的PIV挑战者排他期后上市产品。与风险最小、利润最低的等待最后一项专利自然到期相比，这是不同的选择。当然，无论是首个挑战专利的公司还是随后的跟随者，如果首先专利仍旧有效，就会阻碍仿制药的上市，预期的专利挑战失败的风险是产品线中潜在的沉没成本（sunk cost）。

科睿唯安的数据清楚地表明，越来越多的仿制药公司正在美国采取PIV策略。这再次强调了生产商在寻求更多的可持续价值和增长的同时接受了更多的复杂性和风险。这一趋势的另一个意义是，相对于几年前，产品市场更快地变得更具竞争性，这反过来又推动了产品线的快速更新以维持增长。（见图1和图2）

“要在竞争中脱颖而出，需要执行的速度并不断增加对不确定性和风险的耐受度。实际上，这也意味着产品线和收入来源的多样化。”

图1：来源：科睿唯安 Newport Premium

图2：来自印度公司的大量PIV专利挑战表明，产品线策略快速变化，接受更多的风险以获得更多的收入。来源：科睿唯安Newport Premium

公司保护利润或者发展业务的第三种方式是提升产品价值。（见表1）多年来，仿制药市场很容易被定义为“小白丸”——高销量、低复杂性的口服固体制剂。由于这些低复杂度产品市场的超级竞争特性，很多公司正在它们的产品组合和在研产品线中加入更复杂的制剂和剂量传递技术。根据推测，有着更高（技术或监管）进入门槛的产品意味着更长时间的持续的利润。

更高复杂性、更高进入门槛的产品并没有具体的定义，不过可以大致分为以下几个大类，包括：

• 控释或长效制剂（如乳剂或微球）

• 无菌注射剂或耳用和眼科用药

• 药械组合产品（如自动注射器，呼吸设备，透皮贴片或膜）

• 在生产和监管角度跨越小分子化学药和大分子生物药的蛋白、肽类和其他结构的产品

表1：来源：科睿唯安 Newport Premium

最渴望增长的仿制药公司对任何有差异化或者特殊的制剂领域都感兴趣，这些领域可能会长久维持进入障碍，从而持续创造价值。然而，到目前为止，在最复杂（也是价格最高的）产品上，生产商只取得了有限的成功。一些比较突出的例子说明，“复杂”仿制药上市后并不一定能保持相对较低的竞争环境。一个例子是Copaxone（醋酸格拉替雷）。Copaxone 20mg和40mg版本现在都有了仿制品。

格拉替雷是一种非常复杂的分子，难以表征，并且药物与自动注射器配伍。此外，这个产品还需要特殊的处理程序和分销链。另一个例子是Lovaza的omega-3凝胶胶囊。这是一种高度精炼的处方鱼油产品，被FDA称为“复杂”仿制药，即产品在该机构的生物等效性要求中特别难以配制和生产。

与之相反，在推广其他高进入门槛的仿制药上也存在着绊脚石。即使限制性专利已经过期，一些品牌药仍旧没有看到仿制药的竞争。一个突出的、长期的例证就是EpiPen。市场上还没有另一个获得FDA批准的，来自另一家公司的替代品能够对这个产品发起真正的价格竞争。诸如梯瓦（Teva）和山德士（Sandoz）等公司长期以来一直试图将EpiPen的替代品推向市场。尽管在长期的等待后，梯瓦的仿制品于2018年8月16日获得了FDA的批准，但梯瓦并没有立刻将它的产品上市，而是表示将在“未来的几个月里”把产品上市。

另一个例子是Advair Diskus吸入器。几年前这个产品的相关药物专利就已经到期，但是直到目前为止还没有仿制产品获得批准。迈兰（Mylan）、山德士和Hikma的仿制品申请都收到了FDA的完整答复信。同样，对于这些提出申请的仿制产品，FDA的审批时间也不确定。这只是强调了，哪怕对于最成熟的仿制药公司，药械组合产品和高度复杂的制剂也很有挑战性。这些类型的“复杂”产品可能会带来高回报，但是从上市成功和ROI的角度上来看，它们一定是高风险的。

在本文中，我们已经看到，很多仿制药公司，尤其是在美国的仿制药公司，已经开始在它们的产品线中进行重大的改变，以应对市场挑战。通多样化的产品线寻求竞争差异化的仿制药公司势必要接受更多的复杂性和风险，因为它们超越了它们传统的能力。充分了解未来的市场环境，可以减轻这些风险，特别是那些涉及到不确定性的风险。做出正确准备的玩家，了解竞争对手的能力和在研产品线，深入了解新产品的化学和技术机会（市场和临床试验），清晰地知道品牌产品周边的IP情况，就能让自己处于最佳的位置，驾驭市场，突破困境，走向成功。

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