罕见病药物的挑战与机会暨对中国药企的启示

本文作者：赵宇薇

第七届中国罕见病高峰论坛在2018年9月14-16日于上海举办，此论坛的目的在于增加对于罕见病的理解和认识。在此之前，科睿唯安生命科学产品与服务专家赵宇薇于8月初的Cortellis大讲堂中曾对罕见病及罕见病药物(也指孤儿药，即orphan drug)在中的发展现况进行讨论，本文节选自该网络会议内容（文末可在线观看视频回放），且特别感谢科睿唯安生命科学资深编缉Shyama Ghosh女士共同完成本文。

在今年(2018)的5月22日，中国公布了第一批罕见病目录，当中共列出121个罕见病；此举被视为中国政府重视罕见病及相应罕见病药物市场需求的第一步。如图1所示，在中国目前可经由特殊审批的快速通道加速罕见病药上市 (参考2017年126号文)，其他主要的药政市场如美国、欧盟及澳洲等，也有相应推动新药，特别是罕见病药物上市的特殊审批及加速机制。

图1:全球主要市场加速药物上市(含罕见病)的特殊审批机制 (资料来源: Cortellis法规情报)

表1列举了美国、欧洲及日本三个主要市场发展罕见病药物的法规及鼓励措施。

罕见病或许比您我想象的更普遍，根据统计，目前约有7000 种罕见病[1]，全球罹患罕见病的人口约有3亿人，80%的罕见病和基因有关，而50%的罕见病患者是儿童。美国FDA在1983年颁布了孤儿药法案后，迄今约有450个罕见病药物获批上市，其中部分的药物是透过取得罕见病药物资格上市，而有部分药物则是以适应症拓展等方式获得罕见病药物资格。图2是FDA公告1983年以来罕见病药物获准取得上市许可的统计结果，根据FDA的分析，2017年共有77个罕见病药物获批上市，上市成功率达100%，涵盖肿瘤(58%)、其他(10%)及代谢疾病(7%)、神经疾病(7%)等主要治疗领域。然而，即使在高获准率的情势之下，仍有95%的罕见病无药可治[2]。

图2:1983年以来FDA批准罕见病药物的统计结果 (资料来源: Insights into Rare Disease Drug Approval 2017, FDA)

既然如FDA公布的在2017年罕见病药物获批的成功率是100%，那么在临床试验上的成功率呢? 从2018年Wong et al.的研究指出，从临床一期起算到取得上市许可，罕见病药物平均的成功率是6.2%，略低于其他适应症用药的成功率(6.9%)。若把肿瘤相关的适应症排除后，罕见病药物(不含肿瘤用药)的成功率则增加至13.6% (见图3)。

图3:临床试验的成功率(所有适应症、适用罕见病的罕见病药物以及排除肿瘤用药的罕见病药物) (图表依据Wong et al., Biostatistics (2018) 00, 00, pp. 1–14制作)

图4描绘了在欧洲罕见病药物未能取得上市许可，或在研发过程中被放弃导至中断的原因(图4左)，以及进一步分析因安全性/有效性失败的罕见病药物的治疗领域(图4右)。与其他在研发过程中失败的药物相似，罕见病药物失败的主要原因还是在安全性/有效性(efficacy/safety issue)。在未能取得药证的罕见病药物当中，前三大的失败原因分别是：安全性/有效性(52%)、数据不充分(insufficient data) (24%)以及品质(quality issue)(14%)；50%的失败是发生在临床二期。进一步分析因安全性/有效性失败的罕见病药物的治疗领域，分别是肿瘤、 遗传性代谢疾病(inborn errors of metabolism diseases)、神经及精神疾病、以及心血管及呼吸相关疾病。

图4在欧洲罕见病药物未能取得上市许可或在研发过程中被放弃导至中断的原因(图4左)，以及进一步分析因安全性/有效性失败的罕见病药物的治疗领域(图4右) (资料来源: Source: BMJ Open 2017;7:e017358) 

罕见病药物与非罕见病药物的研发成本差距在于临床试验，如表2所示，罕见病药物的临床试验成本在扣除税务抵减前是非罕见病药物的50% [3]；Linda Martin的研究指出，执行非罕见病药物全球临床试验的成本中位数约是3,340万美元[4]，因此，若考虑临床试验成本及税务抵减，罕见病药物的临床试验成本中位数约是在835万美元。

表2:研发罕见病药物及非罕见病药物的成本比较(本表基于 Sara Smith的论文及Nature Reviews Drug Discovery volume 16, pages 381–382 (2017)整理)

表3列举了部分治疗因基因异常导致的遗传性罕见病的药物治疗成本(以每个病患每年的用药费用为计算基础)，在美国的平均治疗成本是147,308美元，而非罕见病患者的用药成本是30,708美元[5]。虽然罕见病患者的数量有限，若将部分罕见病用药的高药价纳入考量，这些药物的仍能进入重磅药物(blockbuster)名单(年销售额达成10亿美元)，例如由Alexion Pharmaceuticals开发及销售的Soliris®?

表3:部分因基因异常导致的遗传性罕见病药物的治疗成本(以每个病患每年的用药费用为计算基础)6

全球罕见病药物的年销售额估计将从2018年的1,380亿美元成长至2024年的2,620亿美元(年复合成长率为11.38%)[7]，部分罕见病药物甚至可以进入年销售额达10亿美元的重磅药物名单，例如用于治疗克隆氏症(Crohn’s disease)的Remicade®、治疗多发性硬化症(multiple sclerosis)的Copaxone®以及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s B-cell lymphoma)的Rituxan®，其中有部分药物自首次上市距今已超过20年仍能高居重磅药物之位。如表4所示，三种重磅药物中的Remicade®和Rituxan®也在中国上市。

表4:重磅罕见病药物及其相应的适应症、首次上市时间、2017年的销售额以及在中国上市与否 (资料来源: Cortellis竞争情报)

另外，根据Drugs to Watch 2018的统计，罗氏最近刚被FDA批准上市、用于治疗A型血友病的Hemlibra® 在2019年将可达到重磅级别，预计年销售额达14.57亿美元。另外，用于治疗遗传性家族性转甲状腺素类淀粉蛋白变性(hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR amyloidosis)的Patisiran，是首个(first-in-class) RNA干扰(RNAi)药物, 刚于2018年8月由FDA批准上市，估计在2021年可达重磅级别，年销售额11.04亿美元。

在2018年初，日本的武田制药(Takeda)开价623亿美元收购罕见病药物龙头Shire。Shire 目前在罕见病共有33个已上市的药物且其产品线上还有超过100个药物在研。透过Cortellis的虚拟并购 (virtual merger) 分析，在武田并购Shire后可以强化临床后期的产品线，且合并后的公司将侪身全球前10大药厂之列。

公布第一批罕见病名单开启了在中国发展罕见病用药的第一扇门，在中国取得已上市罕见病药物也是在此领域发展的重要议题。根据Gong et al.在2012年的调查报告[8]中指出，在美国、日本、欧洲已核准的408个罕见病药物中，仅有40.4% (408个罕见病药物中的165个) 可以在调查中的24间三甲医院购得药物(见图6)，其中18.9%是原厂药，45.8%是学名药，又165个中的120个罕见病药物可由医保给付；平均的治疗费用为4,843.5美元，相当于中等收入的城市居民505.6天的收入。根据Gong的调查，大部分可取得的罕见病药物仍是超过一般民众的负荷。

图6:美国、欧洲以及日本已核准上市的罕见病药物在中国的可及性 (本图依据Gong et al.的研究整理，可及性依Gong et al. 在2012年调查的24家三甲医院，在调查当时可购得药物做为可及性的计算基础)

发生在中国的主要罕见病包括苯酮尿症(phenylketonuria), (thalassemia)、重型海洋性贫血(thalassemia)、成骨不全症(osteogenesis imperfecta)、高血氨症(hyperammonemia)、有机酸血症(organic academia)以及威尔森氏症(Wilson’s disease)、重症肌无力(Myasthenia gravis) 、结节性硬化症 (tuberous sclerosis complex)、白化病(albinism)等。其他的罕见病如血友病(hemophilia)、庞贝氏症(Pompe disease)和因醣脂质无法分解而堆积在体内造成的法布瑞氏症(Fabry disease)，其中在中国被诊断出法布瑞氏症的病患不到5%。发生在儿童的则有雄激素不敏感症(androgen insensitivity syndrome)、肋膜肺母细胞瘤 (pleuropulmonary blastoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，含腺泡型(alveolar)及胚胎型(embryonal)二种子型)、Blau症候群 (Blau syndrome)、Bardet-Biedl氏症候群(Bardet-Biedl Syndrome) 以及先天性眼球震颤(Infantile nystagmus syndrome)…等儿科罕见病。

罕见病或法律定义上的孤儿疾病(orphan disease)约影响中国1600万人，估计的发病率约是每30-50万人约有1名病患，目前在中国的公布罕见病数据尚不完整，也没有足够的财务支援罕见病治疗，其中仅有部分的患者能得到治疗。目前中国国家药品监督管理局(NMPA)尚未公布关于罕见病在中国的特别法及相应条款，使得罕见病患者接受治疗的可及性受到影响。

多数情况下，主要药政市场的监管单位界定罕见病会用两个标准，一个是绝对数量，比如低于25万人口，就可以定义罕见病。一个是百分比，比如低于万分之一等，做为罕见病的基础定义。

然而，中国有着13亿的人口基数，这二个标准，无论用哪个，将都是一个值得关注的数字，这会对支付部门(医保或者保险公司)带来巨大负担。第一批罕见病目录的121罕见病，它既不看发病率患病率，也不看绝对数字，而是建设性给出一个目录，相信是征求了临床医师需求意见后给出的。考量中国自身的首要需求，率先推进一批罕见病的研发和治疗。

观察第一批罕见病目录的121个罕见病是属于非肿瘤的罕见病，请参考图7和图8，进一步分析近10年在中国的临床试验及非肿瘤罕见病用药的临床试验趋势。平均而言，在中国的执行的临床试验中，4.3%为非肿瘤罕见病的临床试验。排除临床试验期别无法确定的数量后，当中又以临床二期(通常被视为枢纽试验(pivotal trials)的数量最多，紧接着的是临床四期(上市后的药品监控试验)以及临床三期的试验；在中国执行的多为后期的临床试验，估计和上市策略或与监管法规要求有关。

图7:2008年到2018年所有适应症及非肿瘤罕见病在中国执行临床试验数量比较 (资料来源: Cortellis 临床情报，依据Cortellis中罕见病的索引标签(rare disease)整理，资料获取日期:2018年7月30日)

图8:2008年到2018年所有适应症及非肿瘤罕见病在中国执行临床试验期别比较 (资料来源: Cortellis 临床情报，依据Cortellis中罕见病的索引标签(rare disease)整理，资料获取日期:2018年7月30日)

整体而言，2015年后公开的临床试验数量有明显成长，如图9所示，第一批罕见病名单的121个适应症在中国的临床试验，也是后期的临床试验的数量最多。

图9:2008年到2018年第一批罕见病名单在中国的临床试验期别比较 (资料来源: Cortellis 临床情报，依据Cortellis中适应症名称的索引标签整理，资料获取日期:2018年7月30日)

进一步分析第一批罕见病名单中的临床试验，如图10所示，比例最高的是神经疾病相关的罕见病，占40%，其次是血液相关的罕见病(占29%)，包括第八凝血因子缺乏(factor VIII deficiency)、第九凝血因子缺乏 (Factor IX deficiency)以及血友病，与前述非肿瘤罕见病的临床试验相似，也是后期的临床试验居多数。

图10:2008到2018年第一批罕见病名单中的121个适应症在中国的临床试验及期别 (资料来源: Cortellis 临床情报，依据Cortellis中适应症名称的索引标签整理，资料获取日期:2018年7月30日)

中国自2015年开始进行药政改革，目的是鼓励创新及减少监管法规所带来的负担，新的罕见病药物可适用包括优先审评、接受境外临床试验数据以及临床试验改采备案制等措施，在在反应出NMPA对创新及加速新药上市的重视。预期未来中国正式公布罕见病的定义后，对于在中国发展罕见病的远景将会更清晰。

根据Gong et al.的研究，在美国、欧洲和日本核准上市的罕见病药物中，分别仅有37.8%、24.6%和52.4%能在中国的三甲医院购药。相较于上述国家，中国尚未公布依据人口或患病率而定的罕见病的官方定义，也还没公布针对罕见病上市的特别法或优惠。NMPA可依申请人的请求豁免临床试验或减少受试者人数；在其他国家已核准上市的罕见病药物，NMPA可能考虑有条件的批准上市，并要求申请人在上市后补充试验数据。

就现有的罕见病名单来看，身为全球第二大医药市场的中国，目标是加速罕见病的诊断及新药上市；罕见病名单的公布对于后续的政策方向提供医疗照护、财务支持的基础。中国政府也重视建立非盈利的罕见病研究机构，例如 中国罕见病发展中心(Chinese Organization for Rare Disorders, CORD) 成立于2013年，是一家专注于罕见病领域的非营利组织。罕见病在中国的发展可以预期的是若由国家计划保证覆盖明确的罕见病，将推动中国罕见病患者的医疗保障照顾，对于已在其他国家上市的罕见病药物， NMPA可能以特别法规范其上市及销售，使得病患能得到妥善治疗及减少监管冗余及经济上的负担。其他的关键措施可能还包括：比照其他药政市场允许罕见病以快速通道的上市路径、免除大规模临床试验、对罕见病药物的特别许可以及配合建立病患网络和治疗费用报销等方式。 上述种种将使中国在罕见病的医疗照护和社会负担上，位于一个有利位置。

1. GlobalGenes.org

2. GlobalGenes.org

3. Sara H D Smith, Trinity College, Orphan Drug Development: Incentives Under the Orphan Drug Act (2016)

4. Nature Reviews Drug Discovery volume 16, pages 381–382 (2017)

5. Drug Discovery Today. 2018 Jan;23 (1):187-195)

6. Drug Discovery Today. 2018 Jan;23 (1):187-195)

7. Evaluate Pharma, Orphan Drug report (2018))

8. Gong et al. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:20

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