作者 l 游方和尚
编辑 l 小卒子
本文为本系列《简论药品的保质期》的第一篇，将简明扼要地介绍如何估算药物产品的保质期。众所周知，ICH指导文件Q1A和Q1E描述了稳定性研究的设计，测试要求，稳定性数据评估和保质期估计。本文主要参考ICH相关指南和目前业界的讨论。希望起到抛砖引玉的目的。
背景介绍
自1979年以来，美国食品和药物管理局（FDA）要求所有处方药具有直接在容器标签上标明的保质期（或有效期）。欧盟和世界各地都有类似的要求。国际协调会议（ICH）关于人用药品注册技术要求的指导文件Q1A（R2）（ICH Q1A）将保质期定义为“预计药品停留在批准的保质期规范内的时间段，只要它是在容器标签上规定的条件下储存。”虽然这是一个公认的定义，但实施的第一个关键问题是：“药品”是什么意思？药品生产商可能认为它是作为一批发布的单个单元（例如，药片）的整个集合体。检查员可能认为这是从批次中取出的特定的, 并且处于稳定状态的样本单位。患者可能认为它是单个的剂量单位。这是一个重要的问题，因为它涉及如何定义保质期，这个定义又反过来指导如何分析数据和如何解释结果。我们需要对药品保质期进行正式和数学上严格的定义，作为开发保质期估算统计技术的基础。如果没有这样的定义，很难比较不同的估计方法，因为不清楚要估计什么。
规格，验收标准和测试计划
制药行业与大多数其他行业的主要区别在于，虽然药品规格包括验收标准，也许还有相应的测试计划（也称为测试方案或抽样计划），但通常不包括一个基础质量声明以描述生产商对客户的承诺。测试计划规定了应收集多少数据（即样本量），如何获取和分析数据，以及认为可接受的统计风险（或置信度）水平。药品规格中列出的验收标准可以由许多不同的方式构建，但它与特定的测试计划密不可分。相同数值限制/验收标准对于不同测试计划可能意味着完全不同的质量要求。在理想情况下，测试计划和验收标准的设计应基于统计概念, 这些统计概念以已知的方式将药品的质量要求与其质量声明联系起来。
质量声明
所有商业产品，包括药品，都应对每种受控质量属性有特定要求并独立于测试计划的清晰的、透明的陈述。这个质量声明给所有利益相关者定义了该产品的质量标准。质量声明必须既可实现又可被测试，从而为质量属性的可接受性提供最大和最实际的保证。质量声明应成为制定药品质量属性的批次放行和稳定性验收标准的基础。对于保质期的确定，质量声明的重要性在于质量声明是定义保质期的一部分。
药品的稳定性研究
稳定性研究的目的是确保药品在其保质期内不会损失其关键质量属性（CQA）。通常，稳定性研究在与营销地点的气候区相关的储存条件下进行。稳定性研究通常在长期储存和加速稳定性/降解的实验条件下进行。与在长期储存条件下的研究相比，加速稳定性研究的储存条件更加严苛。如果观察到某个CQA在加速条件下任何随时间的显著变化，就需要对长期储存条件下的稳定性数据的进行分析。这样的统计评估对于防止药品在其保质期内失效至关重要。 ICH指南Q1E提供了使用何种统计方法评估稳定性数据和如何用统计方法确定药品保质期的建议, 但并未涵盖如何实际操作的细节。本文将就这些统计方法作一个初步介绍。
根据ICH指南Q1E，需要分别定量地评估每个CQA的稳定性数据。用于稳定性数据统计评估的回归模型可用线性或非线性函数来描述。这些回归模型是否合适取决于它们能揭示的下述信息的程度: 响应随时间的变化，整体变异和误差成分。另外，可以通过在模型中允许随机效应以改进回归模型。这种模型也称为混合效应模型，即固定效应+随机效应。这些统计方法最终通过估算放行限制(release limits)和预测批次拒绝率（batch rejection rate）来帮助管理生产风险。放行限制实际上是对已注册药品规范的限制。这个限制是基于从模拟长期稳定性数据和其变异部分（the variability components）得出的随时间变化的趋势。
这些放行限制确保药品的CQA保持在规格内，直到保质期结束。违反放行限制的批次，在药品的保质期期间，实际上有更大的可能（以百分比计算）有某些关键质量参数（CQA）超出规格（OOS）。因此，建议拒绝这些批次进入市场。失败批次相对于所有批次的百分比称为实际批次拒绝率。得自稳定性数据的放行限制，如果假设正态分布，可用于计算所有未生产批次的预测拒绝率。较高的预测批次拒绝率表明需要在生产过程中引入改进或重新设定药品的保质期，以免在保质期间失效。
ICH指导文件Q1A和Q1E提供了稳定性测试要求以评估稳定性数据和估计保质期的建议。这些要求可简洁地描述为：
至少抽样三批，测试ICH Q1A推荐的存储时间段内的关键质量属性，按照ICH Q1E中的描述对稳定性数据进行统计分析，保质期被估算为95％置信限度越过可接受的边界的存储时间。
虽然没有提供明确的质量声明，ICH Q1E策略的目的是要确立一个存储时间，在此期间，对“在类似情况下生产，包装和存储的所有未来批次”，其关键质量属性将被视为可接受的。遗憾的是，正如后面将详细讨论的那样，该指导文件中建议的统计方法是与此意图不符。一个例子是: 从理论上讲，药品保质期是其生产过程的固有特性，因此其定义与用于估计它的样本量无关。但是，使用ICH Q1E方法估算保质期取决于样本量（特别是批次数）以及置信水平。
保质期的定义
ICH指导文件为确定药物产品的保质期提供了一个狭窄的框架。实际上，除非置于适当的上下文中，否则“保质期”这个术语本身并没有明确的定义。更全面的理解需要一个明确的术语，以区分被讨论的保质期的不同概念。下面讨论了五个相关术语，以便在各种情况下对保质期进行前后一致的讨论。
真实保质期
真实保质期是一个真实的但是未知的储存时间, 在这个时间内, 药物或药品被认为是适合使用和有效的。在这种情况下，真实保质期也可以特指为真实产品保质期。正是这个未知的储存时间，即真实产品保质期，需要通过稳定性研究来估算。本文稍后会进一步讨论“药品”含义的。
请注意，由于真实产品保质期适用于当前和未来的所有批次，因此只有在生产过程处于统计控制状态时才有意义。否则，今天生产的批次可能无法代表未来生产的批次。
估计保质期
稳定性研究是一种人为设计的实验。其中，药物产品储存在环境室中并遵循特别规定的储存时间。定期对产品进行取样以测量一系列稳定性限制特性。根据这些数据，可以获得真实保质期的估算值。通常，这种对真实产品保质期的估计称为估计保质期或估计产品保质期。
支持保质期
根据统计计算所支持的，对真实产品保质期的任何适当的保守估计称为支持保质期。它旨在保守地估计产品保质期，以帮助确保大部分产品保持在适合使用的状态，直至估计的储存时间。例如，在ICH Q1E指南中，支持保质期（the supported shelf life）是95％置信限（95% Confidence Interval，单侧或双侧，取决于所测量的稳定性限制特性的属性）与接受限度相交的时间点。如图1所示，该图描绘了随时间增加的响应的情况。
图1. ICH推荐的用于估算支持保质期（不能合并批次的状况）的方法。 Y轴表示稳定性限制特性的平均响应值，X轴表示以月计的存储时间。 虚线表示三个假设批次随时间变化的估计的回归线。 由于批次趋势描绘了随时间增加的稳定性限制特性，因此需要接受标准的上限。 此示例显示了在ICH建议分析之后无法合并批次数据的情况。 这导致使用“最坏状况”批次（该批次首先与验收标准相交）以估计支持保质期。
最长保质期
最长保质期是基于ICH Q1E中提供的决策树得出的允许外推的最长产品保质期的估计值。 ICH Q1E中提供的决策树由一系列问题和回答组成，最终得出估计产品保质期可以推断到稳定性研究中测试的最长存储时间之外的期限。例如，如果正在考虑进行为期12个月的稳定性研究，则遵循ICH决策树最多可将保质期估计限定为18个月（稳定性研究中实际最长储存时间的1.5倍）。注意，最长保质期不依赖于数据，而只取决于稳定性研究中考虑了的储存时间长度。
标签保质期
由于生产商提出的保质期声明的意图是真实产品保质期等于或长于标签保质期（具有高可信度），标签保质期必须定义为支持保质期和最长保质期二者中较短的那个保质期。标签保质期是印在药品标签上的，用于计算药品的失效日期。
批次和产品保质期
药物产品通常分批生产。一个批次是固定数量的产品，例如100,000片。每批产品的特点是其自身的保质期，可称为真实批次保质期。一个批次是药品的制造过程中某个特定时间点的单个样品。更确切地说，它是随机变化着的生产过程的一个结果。特定批次可具有比生产过程中的其他批次略微更好或稍差的稳定性特征。因此，真实批次保质期是一个随机变量，因批次而异。真实批次保质期间的变化定义了如图2所示的分布。通常，这种分布将是右偏的。
图2. 真实批次保质期的分布。 Y轴表示稳定性限制特性的平均响应值，X轴表示以月计的存储时间。 每条实线表示特定稳定性限制的响应变量的平均批次响应相对于存储时间的真实回归线。 真实批次保质期定义为与任何批次的真实回归线与验收标准相交的，校准过（虚线）的，存储时间。 每批产品都具有独特的真实批次保质期，受批次之间的随机变化影响。 总而言之，一组单个真实批次保质期定义了批次保质期（存储月份）的分布。
类似地，每个单独的单剂量单位，例如一片片剂，具有其自身的真实片剂保质期。含有100片的瓶子具有真实瓶子保质期。由于每个药片（或瓶子）是药品制造过程的独特结果，因此从片剂到片剂的真实片剂保质期会有所不同，真正的瓶子保质期也因瓶子而异。这个讨论可以通过命名各种其他包装类型来继续下去，从一种包装到另一种不同的包装，每种包装类型都有自己独特的真实保质期。
从概念上讲，真实产品保质期是由许多已经生产的批次以及未知数量的未来批次组成的整个药品生产的特征。正是这整个生产，最佳地定义了ICH Q1A保质期定义中“药品”的含义。真实产品保质期从未为人所知，但可以估算。如果估算方法是无偏颇的和精确的，则估计值应接近真实值，并且收集更多数据将进一步改善该估计值。虽然药品的定义应该明确描述直接与药品接触的封闭容器系统，但这对于本文的目的并不重要，因为这里提出的概念不依赖于使用什么封闭的容器系统。
由于存在与真实保质期相关单元（例如，批次，瓶子和片剂）的层次结构，因此应该明确定义真实保质期的单元。 ICH Q1A是指药品的保质期（未明确定义“产品”）。在ICH Q1E中，分析侧重于每个稳定性批次，并基于回归分析（估计真实的批次截距和随时间的斜率）。确定适当单元的其他基础包括实际生产过程，放行测试和稳定性评估。由于放行的单元是批次，并且我们研究是单个批次（而不是单个的片剂或瓶子）的，随时间推移的稳定性。因此，批次保质期是应评估的最低层次。
ICH指南的统计方法论
对于定量稳定性限制属性，ICH Q1E建议通过批次“可混合性（Poolability）”的测试和使用线性或非线性回归统计建模来确定药物产品的估计保质期。为此，需要在预定的存储时间获得来自至少三个稳定性注册批次的测试结果。对于简单的线性回归模型，统计分析应以逐步地进行，以确定以下哪种回归模型最适合表征该批次随储存时间变化的响应并估计相应的保质期：（a）相同截距和相同斜率，（b）不同的截距和共同斜率，或（c）不同的截距和不同的斜率。在实践中，还会考虑批次之间具有共同截距和不同斜率的简单线性回归模型。
批次的可混合性测试
可混合性（Poolability）是一种统计测试，它使统计学家能够决定数据驱动的决策是否属于同一population。为了建立不同批次的可混合性，一般使用协方差分析（ANCOVA），其中时间被认为是协变量以测试斜率和截距的差异。该方法可用于评估来自两个不同假设群体的批次在统计上进行测试的情景。例如，对于相同的药物产品，可以针对以下情况确定可混合性：
1.两种不同包装的稳定性数据; 2.两个气候带的稳定性数据。
在进行任何统计分析之前建立批次的可混合性。可以检查斜率是否等于斜率或截距。考虑药物产品的测定，其随时间减少。这可以通过方程式[1]给出的线性回归来建模。
Yij = a0+ ai + (b0 + bi)tij + eij [1]
其中yij是采样时间tij的第i批的响应; a0 = 所有批次的共同截距; ai = 第i批次的截距与a0的偏差; b0 = 所有批次的共同斜率; bi= 第i批个别斜率与b0的偏差; tij = 采样时间（月）; eij = 误差因子，ε ~N(0, s)
对斜率/截距相等的假设测试（Hypothesis Testing）可以告诉我们回归线的均匀性/同质性。在批次之间，首先做斜率测试，然后进行截距测试。关于相等斜率的检验假设有以下两种类型：
零假设H0b: bi = 0
替代假设Hab: bi ≠ 0
一旦替代假设被拒绝，这意味着所有被测试的批次都具有共同的斜率。在下一步中，我们检验截距相等的假设，截距同样是有两种类型：
零假设H0a: ai = 0
替代假设Haa: ai ≠ 0
根据斜率测试中零假设是否被接受，我们可以确定是否可以合并批次做统计分析。如果在斜率测试中接受零假设但在截距测试中拒绝零假设，则仍可以组合数据以估计共同斜率。如果两个测试的零假设都被拒绝，则数据不可混合使用，应该进行单独的分析。在这种情况下，ICH指南Q1E建议根据最差的批次确定保质期。
因此，在建立批次的可混合性时，可能会出现四种不同的情况：
1. H0b: bi = 0 并且H0a: ai = 0 数据可混合。
2. H0b: bi = 0 并且H0a: ai ≠ 0数据可混合以估算共同斜率。
3. H0b: bi ≠ 0 并且H0a: ai ≠ 0 数据不可混合。
4. H0b: bi ≠ 0 并且H0a: ai = 0 数据不可混合。
在评估批次的可混合性时，考虑的显著性水平（p值）为0.25。这个p值似乎很高，但选择的原因是，由于用于稳定性测试的批次数较少，我们应该对差别显著性的有足够的信心。
长期稳定性数据的统计评估
ICH指南Q1E建议对每个关键质量属性（CQA）分别进行长期稳定性数据的统计评估。只有在加速稳定性研究的前3个月内观察到的时间发生显着变化时，才应启动评估。假设药物产品A的加速稳定性数据在CQA1的时间内显示出显著变化，则如以下步骤中给出的那样进行长期稳定性数据的统计评估以估计放行限度（Release Limit, RL）。
步骤1. 整理稳定性数据。
步骤2. 建立回归模型以得出估计保值期。
步骤3. 估计放行限制。
下面只就步骤2作简明的阐述。后续文章会进一步，全面介绍步骤1-3。
如果被测试的CQA是稳定性指示的（随时间变化），则回归分析是确定稳定性的主要方法，因为因子是时间，响应是药品批次释放的质量属性和表征药物的任何其他属性。评估稳定性有两种方法，分别基于降解速率和与降解速率相关的置信区间。当样本量较小时，即在早期开发时，基于降解速率的方法最合适。当样本量和时间间隔有更多数据时，如对长期稳定性研究，基于置信区间的保质期估计最适合。简单线性回归提供降解速率（斜率），时间0处的起始值（截距），每个时间点的平均估计值的置信区间和回归线的残差（图2）。通常避免使用非线性和其他类型的特殊线性模型（sqrt，1/x，log，指数，多项式，等），除非从数据，历史经验和/或残差的仔细分析中明确指出。非线性或特殊拟合的外推可能在外推时产生无意义的或不可重复的保质期估计，因此必须小心使用。
建立回归模型以估计保质期——固定批次处理方法。
目前业界在评估长期稳定性数据时，一般依据ICH Q1E指南, 采用固定批次处理方法（Fixed Batch Approach）。固定批次方法是一种线性回归，它使用最小二乘的方法来拟合回归线。公式[2]是固定批次方法的模型方程。
Ykl = ak+ bkt kl + ekl [2]
其中 Ykl = 在时间tkl时第k批次的响应; tkl =第k批的采样时间; bk =第k批的斜率; ak =第k批的截距; eij =误差因子， ε ~ N(0, s)。
图3. 回归线图。基于回归线斜率的方法得出保质期为52个月，而基于置信区间的方法则得出35个月的保质期。 ICH指南建议使用基于置信区间的方法。USL是药品规格的上限。LSL是药品规格的下限。
讨论
需要强调一下，稳定性研究的基本目标是表征药物产品的“化学稳定性”或降解速率（变化率）。从某种意义上说，可以将其视为在稳定性方案中规定的已知固定效应（例如储存条件和包装）条件下的药物分子的化学动力学研究。研究重点是多批次的平均稳定性，其重要性在使用混合样品作稳定性评估时尤其明显，并且与临床开发范式完全一致: 即每个批次中的单个剂量单位在用于受试者之前是不能单独测试的。标准的质量声明必须是依据批次平均值的结果，并进行额外的遵循药典或其他含量均匀性测试，以确保单个剂量单位的药物效力。
应该指出的是，设计稳定性研究时通常不会对固定或随机因素有统计上的考虑。相反，重点是通过少量批次的研究，经济地估算多种储存条件下，如作为固定效应的包装和强度，对稳定性的影响。这样的稳定性研究设计经受了时间的考验，足以用于统计模型的参数估计。另一个重要问题是化学分析方法的设计。这在稳定性方案设计中很少被考虑，但它有可能导致固定效应与分析过程的复合效应。这使得稳定性分布估计的独立性之缺乏进一步增加。在评估稳定性模型参数的不确定性时，也需要正确地评估分析过程之内和之间的变异（between and within analytical run variance components）。
在另一方面，ICH Q1E建议的稳定性数据的统计评估存在许多理论和实践上的问题。业界已充分意识到这些问题，并展开了各种讨论与探索，寻求新的解决办法。
例如，Q1E对截距是否相同的测试的建议尤其成问题。每个批次在放行时有相同的药品效力是一个完全不现实的假设，因为在物理称重操作和混合中总会存在微小差异。这是一个合理的先验预期，因此它与寻求检验“相等截距”的Q1E规则完全背道而驰。如何证明使用基本上来自测量误差的剩余误差项作为批次截距的可混合性标准是合理的呢？预计生产的各批次的不同会因分析测量的误差而恶化。此外，假设检验方法（hypothesis testing approach）不利于我们追求更精确的测量工具和分析方法。
各批次斜率的可混性测试也存在问题。它基本上是在说，控制批次生产过程的化学和物理过程随不同批次而变化。这也是一种不切实际的苛刻观点，因为现代生产技术的工艺参数和材料的控制通常保持在非常高的水平。考虑到这些情况，化学降解速率通常应与生产批次无关，因此，批次间相同并固定速率常数的假设是合理的。
Stan Altan et al提供经验证据支持相同斜率模型是一个合理假设。他们回顾了33项稳定性研究，这些研究代表了各种剂型的尚在开发和已上市的药物。在假设批次特定截距的情况下，在拟合了固定批次模型并测试斜率的可混合性发现，可混合性测试的中值p值= 0.670，其中13％的p值<0.25，5％的p值<0.10，70％的p值> 0.50。如果测试结果接近均匀分布并且完全归因于偶然性，则p值的这种分布可能与人们预期的差别不大。因此，在这项实证研究中，没有证据表明存在特定批次斜率的一般趋势。
稳定性研究的基本假设是稳定性研究中包含的注册批次来自处于受控状态的生产过程。一个良好的受控过程由总体平均响应定义，其中单个批次响应等于该过程的平均值加上随机变异。因此，共同截距和共同斜率的回归模型是描述一个受控过程的平均响应的最有意义的模型。然后，估计共同截距和斜率时，应该利用来自稳定性研究的所有可用数据来提供对总体平均响应随时间变化的最精确估计。
但是，增加估计的精确度会导致如下的结果：即使具有共同截距和批次间共同斜率的回归模型是最合适的模型，如果遵循ICH策略，统计计算将倾向于最少选择该模型，因为增加截距和斜率估计的精度增加了ICH测试的功效，以至于检测到它们之间微小的，甚至无关紧要的差异。这是有问题的，因为混合批次稳定性数据的理由是不拒绝共同截距和斜率模型为适当的零假设的结果。增加稳定性试验中包含的批次数只会导致更多地拒绝共同截距和斜率为适当的零假设。
这样一来，遵循ICH指南的结果是，制造商没有动机和动力在稳定性研究中增加额外的测试或批次，因为通常情况下，一个允许批次间截距和/或斜率不同的回归模型将会被选中。使用这个回归模型，ICH指南决定的估计产品保质期来自保质期估计最短的那个批次。这些方法导致产品保质期的估计主要基于来自“最坏情况”批次的数据。这与基本统计哲学和原则相违背：样本量的增加应确保对真实产品保质期的更精确估计，而不是基本上保证估计偏向更短的储存时间。
ICH Q1E策略的目的是确定一个存储时间，在此期间，药品的关键质量属性将被视为对于“所有在类似情况下制造，包装和存储的未来批次”都是可以被接受的。然而, 该指南中建议的统计方法与此意图并不一致。ICH指南中建议的估算方法遵循上述的固定批次方法来估算保质期。固定批次估算理念假定稳定性研究中使用的批次完全代表了药品在整个产品生产过程中的分布。因此, 遵循固定批次估算的原则仅允许估计批次内响应的变化; 而批次间变化则无法估计。批次间变异是观察到的批次间差异的变化量。批次内变异描述的是每批次中响应数据的变异。在固定批次分析中，这两种变异来源结合在一起，作为一个单一标准来衡量整体变化。
在这种情况下，无论使用何种回归模型，通过ICH方法估计的保质期仅适用于稳定性研究中使用的那些批次，而不能外推到“所有在类似情况下制造，包装和存储的未来批次”，因为无法估计批次之间的差异。如果将ICH Q1E方法延伸到使得稳定性研究中的批次作为从整个药品生产中取出的随机批次处理，则仍然存在这样一个问题：即真实产品保质期会被估计为所有批次的估计批次保质期中的最小值。由于真实批次保质期的分布被认为是连续且非负的，因此估计批次保质期的最小值将倾向于反映对真实产品保值期的更短的估计。
总结和前瞻
稳定性测试是所有药物开发和生产的基础工作之一。所有制药公司都需要对各个阶段的稳定性研究设计有力的分析方法，完整的数据收集，强大和合适的数据分析方法，以及最终的稳定性报告有准确和清晰的理解和计划，以确保开发稳定的产品，满足所有监管机构，消费者和市场的需求。
本文简明扼要地介绍如何估算药物产品的保质期和目前存在的各种问题。众所周知，ICH指导文件，即Q1A和Q1E指南，指明了如何进行稳定性测试，评估相关数据和估计保质期。本文主要参考ICH相关指南和目前业界的讨论。读者可从此文末的参考文献，特别是FDA的相关指南中，获取有关方法的详细的和权威性的阐述。在另一方面，ICH Q1E建议的稳定性数据的统计评估和保质期估算方法存在许多理论和实践上的问题。小编将在本系列的下一篇文章中更详细地探讨相关统计模型以及介绍目前业界在如何改进药物产品的保质期的估算方法。敬请关注。
特别声明
本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊，官方网络报道，等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择，考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。
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