【有机】Pd催化酚与贫电子烯烃的直接交叉脱氢偶联构建E-烯基酚醚类化合物

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烯基酚醚类化合物是药物和功能材料中重要的结构单元之一。尽管目前人们已经发展了多种方法合成酚氧烯基醚类化合物，但通过金属催化C-H键活化策略直接实现酚和丙烯酸酯类衍生物的交叉脱氢偶联制备目标化合物，仍然是原子经济、副产物少且无需预先对底物进行预官能化的理想方法。基于酚底物分子结构的特点（如较高的反应活性和较强的配位能力），通过C-H键活化策略实现酚羟基与丙烯酸酯类衍生物的交叉脱氢偶联合成烯基醚类化合物仍具有极大地挑战。

西南大学化学化工学院的蔡桂鑫副教授课题组基于之前铜催化氮杂环烯基化反应的研究（J. Org. Chem., 2016, 81, 8806），最近报道了Pd催化酚与丙烯酸酯类化合物的直接交叉脱氢偶联，以氧气作为唯一的氧化剂，成功实现了酚的直接烯基化。作者以Pd(OAc)₂作为催化剂、四丁基溴化铵（TBAB）作为添加剂，在温和的条件下，通过直接交叉脱氢偶联得到烯基酚醚类化合物。该方法具有很好的立体选择性（所得产物全部为E 式结构）、较广的底物适用范围（32种底物）和较高的分离收率（最高达84%）。相关工作发表在Chem. Commun. 上，文章的第一作者是西南大学的硕士研究生吴云彬。

作者在实验过程中发现：对于酚类底物，电子效应和位阻效应均对产物的收率具有很大影响；对于丙烯酸酯类底物，虽然双键的α或β取代基对反应影响很大，但不同酯官能团修饰的底物均能获得较好的收率。同时，作者还发现乙基乙烯基酮以及天然产物雌酮也能很好地适用于该反应（分离收率分别为83%和82%）。苄醇也适用于该体系，但仅得到12%的分离收率（表1）。

表1

根据实验结果，作者提出了可能的反应机理。首先他们设计了向反应体系中加入TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物) 或抗坏血酸的背景实验（反应式1），排除了自由基反应历程；随后又通过3-苯氧基丙酸甲酯在标准条件下未得到相应目标产物的背景实验（反应式2），排除了酚与烯酯经历分子间的氧杂Michael加成/分子内α，β-脱氢的串联过程；他们进一步考察过量TBAB的作用（图1），过量的TBAB可调控底物酚与钯催化剂的强配位能力，避免催化剂失活。反应的可能机理是：Pd(OAc)₂先与烯烃配位得到活性钯物种I；络合物I受到苯酚亲核进攻得到中间体II，该反应为金属有机化学中的第四类基元反应(与金属键合的配体发生反应)；随后在碱的作用下消除质子并进行顺式的β-H消除得到目标化合物，并释放出HPd^IIX物种，在碱的作用下Pd^II-H物种进一步还原消除为Pd⁰物种；而Pd⁰物种在氧气的作用下又可以氧化为Pd^II物种，从而实现钯催化剂的循环（表 2）。在该反应过程中，目标产物的立体选择性主要受到中间体II的控制。

反应式1

反应式2

图 1

表2

该课题组基于C-H键活化策略，发展了Pd催化酚与贫电子烯烃的直接交叉脱氢偶联反应，一步构建C(sp²)-O键。该反应具有条件温和、后处理简单、原料廉价易得和氧气作为唯一经济的氧化剂等优点；该反应也具有较高的官能团兼容性和立体选择性，可有效地得到多种烯基酚醚类化合物（包括天然产物雌酮的烯基醚衍生物），为烯基酚醚类化合物的合成提供了新颖的方法。该研究工作得到北京分子科学国家实验室开放课题基金（BNLMS 20140130）和中央高校基本科研业务费专项资金（XDJK 2017B015）等的大力支持。

该论文作者为：Yun-Bin Wu, Dan Xie, Zhong-Lin Zang, Cheng-He Zhoua and Gui-Xin Cai

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Palladium-catalyzed aerobic regio- and stereo-selective olefination reactions of phenols and acrylates via direct dehydrogenative C(sp²)–O cross-coupling

Chem. Commun., 2018, 54, 4437, DOI: 10.1039/C8CC01226A

蔡桂鑫博士简介

蔡桂鑫，西南大学化学化工学院副教授、硕士生导师；2009年于北京大学取得有机化学博士学位（博士导师：施章杰教授），2009年至2011年在中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所工作，2011年11月起就职于西南大学；目前研究领域之一是有机方法学研究（过渡金属催化偶联反应与绿色合成），另一研究领域是与西南大学周成合教授合作从事药物化学研究（发展含氮杂环化合物的高效合成及其生物活性评价）；目前已在J. Am. Chem. Soc.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.、Org. Biomol. Chem.、Sci. Rep.、Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. Med.、Chem. Lett.和《中国科学：化学》等发表二十多篇论文，作为第一发明人获授权专利2项；主持国家自然科学基金、北京分子科学国家实验室开放课题和中央高校基本科研业务费专项资金等项目共5项。

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