【有机】JACS封面：高区域选择性的实现惰性烯烃的分子间还原Heck反应

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Heck反应作为构建碳碳键的一类重要的合成途径，已被广泛应用于各类药物分子和天然产物的全合成。而与之对应的还原Heck反应自1983年Cacchi课题组首次报道以来，陆续有课题组成功实现了各类烯烃的分子内还原Heck反应，但是分子间的反应受困于区域选择性的问题以及与之竞争的Heck反应路径，到目前只成功发生于环状烯烃或活化的脂肪族不饱和烯烃，要成功实现惰性烯烃的分子间还原Heck反应仍是一个巨大的挑战。

近日，南京工业大学的吴晓进和罗德平团队报道了在Pd₂(dba)₃/Cy-JohnPhos的催化体系下，利用导向基团区域选择性地控制金属环状中间体的生成，实现了惰性烯烃的分子间还原Heck反应。该反应底物适用范围广泛，并且可进行大规模的合成，得到的羧酸及其衍生物，很多是具有生物活性的有机小分子，在新药创新合成领域具有实际应用价值。例如苯丁酸钠，它是1996年FDA批准在美国上市的药物，对于因氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）、鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）或精氨基琥珀酸合成酶（AS）缺乏而致慢性脲循环紊乱的病人，可用作辅助治疗。

在获得最佳的反应条件之后，作者考察了一系列芳基三氟甲磺酸酯，值得注意的是底物中修饰的基团无论是吸电子还是给电子基团（CN, CF₃, F, CO₂Et, OMe等），以及双取代芳香基团，反应都可以很好的进行，同时也适用于杂环化合物。其中具有生物活性的3u也以82%的产率被成功合成。

为了进一步探索底物的适用范围，作者用芳基三氟甲磺酸酯作为芳基取代物筛选了一系列γ位惰性烯烃，不仅α位具有取代基的末端烯烃活性很高，而且非末端惰性烯烃也表现出了很好的反应活性和完全的区域选择性。

在得到γ位惰性烯烃良好的反应结果后，作者又尝试了更远端的δ位惰性烯烃。与γ位不同的是δ位烯烃的活性要明显降低，这或许是因为生成的金属六元环相对不稳定。但是对于α位与β位都有取代基的末端惰性烯烃，反应依然得到了不错的收率，并且产物还保持底物的立体构型。

同时，作者还做了克级规模的反应，得到了2.3克的化合物3k，脱去导向基团后得到1.4克的取代链状羧酸，这一化合物也是合成具有生物活性物质的重要中间体。

此外作者也对H^–来源进行了探究，通过氘代实验可以证明H^–来源于反应体系中的PS。此外在反应中可观察到Cy-PS的生成, 这个化合物是在PS提供H^–过程中生成，以Cy-PS替代PS/TFA这一H^–供体，反应仍可得到25%产率的目标产物3i，这预示着Cy-Ps在反应体系中也可以作为一个H^–供体。

基于以上实验以及查阅相关的文献，作者提出可能的反应机理，反应的第一步是芳基三氟甲磺酸酯的氧化加成，得到的金属钯配合物与烯烃络合并且移位插入生成五元或六元金属钯环状中间体A，然后从PS/TFA中得到H^–生成中间体B，再经过还原消除得到目标产物。

该反应具有完全的反马尔科夫尼科夫区域选择性，同时能够完整保存反应底物的立体构型。这一创新方法不但实现了惰性烯烃的分子间还原Heck反应，还可以直接合成具有生物活性的远程官能化的羧酸衍生物，为过渡金属催化的有机反应提供一种崭新的研究思路，同时也为药物创新合成提供一个便捷有效的合成手段。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上并被选为封面文章，文章的第一作者是南京工业大学硕士研究生王成东。

该论文作者为：Chengdong Wang, Guanlin Xiao, Tao Guo, Yalan Ding, Xiaojin Wu*, Teck-Peng Loh*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Palladium-Catalyzed Regiocontrollable Reductive Heck Reaction of Unactivated Aliphatic Alkenes

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9332–9336, DOI: 10.1021/jacs.8b03619

吴晓进教授简介

吴晓进，南京工业大学教授。2010年毕业于苏州大学，获得有机化学硕士学位，师从纪顺俊教授。2014年毕业于新加坡南洋理工大学，获得有机化学博士学位，师从周建荣教授。随后前往新加坡国立大学吴继善教授课题组从事博士后研究工作。吴晓进教授以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际著名刊物上发表学术论文12篇。其中多篇文章被Synfact，Synform收录讨论。课题组研究方向主要集中于过渡金属催化的新型有机反应的设计、机理研究以及在药物合成中的应用，目前重点研究钯催化下的新型自由基反应和惰性双键的官能化反应；同时，基于有机合成方法学的研究背景，设计合成新型的有机光电功能材料及探讨其在材料工程上的应用，重点研究具有自由基性质的有机材料。课题组目前处于快速发展时期，长期招聘硕士，博士生，研究助理和博士后。欢迎广大有志于有机化学研究的同学加入本课题组。

http://www.x-mol.com/university/faculty/49889

罗德平教授简介

罗德平（Teck-Peng Loh）教授，男，国际著名化学家，中组部千人计划获得者，新加坡国家科学院院士，马来西亚科学院院士，南洋理工大学化学系创建者。1994年获得美国哈佛大学博士学位，1994年至2005年，先后担任新加坡国立大学助理教授、副教授和教授。2005年起加入新加坡南洋理工大学，由其组建的数理学院化学与生物化学系在短短十年内一跃成为名列世界前茅的知名院系，他也被聘为终身教授。2010年入选中组部“千人计划”专家。2016年加盟南京工业大学，担任化学与分子工程学院、先进化学制造研究院院长。2004年获新加坡国立大学研究优秀奖（个人）；2007年获南洋理工大学研究与创新奖（个人）；2009-2015年获亚洲核心计划讲座奖；2010年获南洋理工大学数理科学学院（SPMS）优秀教学奖；2010年获GSK-SNIC有机化学奖；2017年获得日本第三届吉田奖（Yoshida Prize）；2018年当选为新加坡科学院院士。罗德平教授的研究兴趣涉及有机合成的各个领域，包括绿色化学、不对称催化、新的有机合成方法学、生物质转化、有生物活性的天然产物分子的全合成。罗教授已经在Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等国际著名化学期刊发表高水平论文300余篇，其中影响因子大于10的文章60余篇；在药物合成方面的专利授权逾10项。罗德平教授还受邀担任The Journal of Organic Chemistry，Asian Journal Organic Chemistry副主编以及多个国际期刊编委或顾问。  

http://www.x-mol.com/university/faculty/48473

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