从近期复审案件看新晶型专利的创造性

要点：对于已知药物化合物的新晶型，如果现有技术已经公开了该化合物的多种晶体，并且教导了可以通过本领域已知的结晶技术获得该化合物的晶体，则获得该已知药物化合物的新固体形式对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。

案情：本案权利要求1的晶型与对比文件1的晶型A、晶型B或AB混晶相比，区别在于权利要求1与对比文件1的特征衍射峰不同，即权利要求1与对比文件1公开的晶型不同。对比文件1还公开了晶型是活性成分分子在固态下的排列不同而形成的晶相固体。同一活性物质的不同晶型可以呈现不同的物理性质。非诺贝酸的多晶型可以通过不同的技术制备，即对比文件1给出了非诺贝酸存在多晶型现象，并且通过控制结晶条件可以获得不同晶型的技术启示。

复审请求人认为：虽然对比文件1有提示非诺贝酸可能存在多晶型，但这只是理论推测。

复审委员会认为：对于已知药用化合物而言，其不同晶型可以呈现不同的物理性质，例如溶解度、熔点、硬度、光学性质，溶解性等。不同的晶型会因溶解性不同而导致治疗活性不同。因此，药用化合物是否存在多晶型现象，以及是否存在稳定的、利于成药的晶型，通常是本领域技术人员做药物研发时需要考虑和研究的问题。对比文件1也提到了晶型是活性成分分子在固态下的排列不同而形成的晶相固体。不同的晶型会因溶解性不同而导致治疗活性不同。非诺贝酸的多晶型可以通过不同的技术制备，包括从溶剂中结晶、冻干、蒸汽扩散、悬浮或研磨。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，容易想到尝试不同的结晶溶剂和结晶条件来寻找非诺贝酸的新固体形式，并通过有限的试验来加以确认。

要点：如果发明仅仅是提供了一种新的晶型，相对于现有技术的已知晶型未解决任何产业上需要解决的技术问题，没有对现有技术作出技术贡献，则所述新晶型的发明不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。

案情：本案权利要求1要求保护的晶型F与对比文件2-4公开的任一项晶体相比，其化学结构相同，区别在于晶型（化合物微观结构）不同。本申请说明书记载晶型F结构表征数据。

复审请求人认为：影响药物多晶型的形成因素有很多，新晶型的获得需要付出创造性的劳动。提交了补充数据证明盐酸小檗碱晶F较已知三种晶型而言，能够提高生物体内血药浓度，具有显著的进步。

复审委员会认为：评价已知化合物的新晶型是否具备创造性的关键在于新的晶型是否解决了产业上需要解决的技术问题，是否对现有技术做出了实质性的改进和贡献，而不在于药物的多晶现象是否可预期。如果发明仅仅是提供了一种新的晶型，相对于现有技术的已知晶型未解决任何产业上需要解决的技术问题，则该新的晶型没有对现有技术作出技术贡献，因此获得新的晶型并不意味着必然具备创造性。本申请的申请文件中并没有证据证明盐酸小檗碱的现有产品质量不一致必然是晶型不同导致的，也没有证明晶F型的发现与盐酸小檗碱的现有产业技术中产品质量不一致的原因有关联，在原始申请文件中既没有关于溶解度和溶解性的任何记载，也没有关于晶型F提高生物体内血药浓度的实验证据的记载。复审请求人提供的关于溶解度比较和生物利用度的数据属于在后补交的试验数据，其希望证明的效果是新增的技术效果，超出了原始申请文件记载的事实范围，不能用于证明本申请的晶F型相对于现有技术取得了预料不到的技术效果。

要点：对于药物化合物晶体发明而言，如果现有技术已公开该化合物可以制备成晶体，发明相对于现有技术所做的工作仅在于对该化合物有限的几种晶型的制备工艺及其有限的几种与成药和用药密切相关的物理特性（包括水溶性、稳定性、药物代谢动力学性质）进行常规研究，进而选择出所述物理特性相对于无定形化合物有所改善的特定晶型，不能使得该发明具备创造性。

案情：本案权利要求1与对比文件2相比，区别在于本申请权利要求1通过X射线粉末衍射手段进一步明确了CEM-101化合物的晶型为I或II，而对比文件2公开了化合物CEM-101能够通过乙醇溶剂重结晶的手段形成晶体。

复审请求人认为：对比文件2只是建议尝试用乙醇来使得CEM-101结晶从而进行进一步的纯化，不能确定是否形成CEM-101的晶体、形成几种晶体、具体的晶体形式以及晶体的物理化学性质。结晶是不可能被预测的，对于晶体的具体物理化学性质，不可能预期。本申请使用的水/有机溶剂系统和具体的添加顺序的不寻常、非传统的结晶方式进一步强化了本申请的创造性。本申请的申请人发现了CEM-101可以形成晶体，并且第一次发现了具体的晶形I和晶形II。与无定形CEM-101比较，其显示了突出的实质性特点和显著的进步。

复审委员会认为：在药物化合物领域，在研发出一种具体药物以后，技术人员通常还会围绕该药物的物理形式（例如盐型、晶型等）开展进一步研究，这是因为，本领域技术人员已知，化合物这些不同的物理形式在制药上有时会有一些优势，例如对于难溶或微溶药物的晶体来说，制备成晶型通常会改善其水溶性，在稳定性和生物利用度上也会有些不同的性质。因此，为了改善药物的成药性质，开发出更多的药物形式，本领域技术人员通常会尝试去制备药物的多种晶体形式，并评价这些不同形式的物理性质，例如溶解性、稳定性、吸湿性、生物利用度等，以便从中找出药物在给药和制药上最佳的物理形式。在对比文件2已明确公开了化合物CEM-101能够通过乙醇溶剂重结晶的手段形成晶体的基础上，本领域技术人员会尝试对比文件2提及的手段，即通过乙醇重结晶得到晶体并通过X-粉末衍射进行结构表征，以确定其是多晶型还是单一晶型，在此基础上，对晶体的性质包括溶解性、稳定性、吸湿性和生物利用度等成药性质进行进一步测定。无论是X-粉末衍射，还是溶解性、稳定性、吸湿性和生物利用度试验，都属于本领域技术人员已知的惯用实验方法。

如果申请相对于现有技术所做的工作仅在于进一步明确有限的几种晶型，并对这有限的几种晶型的制备工艺以及晶型的有限的几种常见物理特性（包括水溶性、稳定性、药物代谢动力学性质）进行研究，则即便所述晶型相对于无定形取得了更优的效果，仍不能使得本申请具备创造性。当解决的技术方案来自有限数量的能够确认的并且其效果可预期的技术方案时，这是本领域技术人员显而易见会去尝试的。本领域技术人员从上述公知常识（省略审查意见原文中举证的2篇公知常识具体内容）中可以获得对药物晶型的常见物理特性稳定性和生物利用度进行研究的技术启示。一般来说，对于一种特定的药物化合物来说，其形成稳定晶型的数量是非常有限的，通过惯用结晶方法及具体结晶操作条件的选择，通常能够获得该具体药物化合物的常见稳定晶型。从本申请说明书公开的内容来看，其也验证了化合物CEM-101中其中一种晶型相对于另外的晶型更为稳定，本申请通过使用不同的溶剂及其结晶程序，最终获得的均为晶型I或II，或二者的混合物。这也佐证了合议组的观点，即对于一种特定的药物化合物而言，其形成稳定晶型的数量是非常有限的。对于本申请来说，其使用的是非常常见的乙醇和水的组合这样一组非常常见的溶剂组合来析出晶体，这种方法是常规的，上文已经给出公知常识性证据。因此，在本申请相对于现有技术的工作仅在于从有限的可预期的几种晶型中确认出晶型I和II，并对其已知有限的几种物理性质进行研究的情况下，其技术方案本身已经是显而易见的，在此情况下，即便晶型I和II相对于无定形晶体在稳定性和生物利用度上有所改善，仍不能证明本申请技术方案具备创造性。