欧洲创新药物计划（The European Innovative Medicines Initiative，IMI）是由欧洲制药工业协会联盟（EFPIA）联合欧委会于2003年提出的，联合欧洲医药局（EMEA）、各成员国的药品管理局、许多临床与学术研究机构、中小企业以及中小企业协会的代表、患者协会的成员及其他利益相关团体参与的重大药物计划。IMI的目标是将基因组学、生物信息学等生物技术应用到新发领域，消除阻碍新药开发效率的瓶颈，加速新药开发过程，提高开发效率，在提高欧洲研究能力的同时，使其成为世界医药行业的领导者，最终使病人和社会受益。
2008年4月，IMI正式启动，计划在2008—2013年间开展11个项目包括66个主题在内的研究内容。目前，IMI项目进入2.0阶段——IMI2，计划投入33亿欧元，周期为2014—2024年。2014年已启动14个项目包括72个主题在内的研究内容，计划2020年将启动更多的研究项目。当前，IMI项目覆盖的主要领域包括感染性疾病领域、癌症领域、脑部疾病、糖尿病和代谢性疾病领域等，具体投入金额见图1所示。
图1：IMI主要项目覆盖领域分布及具体资助金额（单位：亿欧元）
糖尿病领域项目简介
2008年IMI正式启动时，糖尿病个性化药物研发（DIRECT，Diabetes research on patient stratification）是该计划核心任务之一，该计划于2012年1月启动，2018年12月结束，总投入超过4300万欧元，其中IMI资助214万欧元。此外，IMI（包括IMI1和IMI2）项目有多个糖尿病相关项目正在进行中，包括针对糖尿病肾病（DKD）的生物标志物开发的研究项目BEAT-DKD、研究低血糖机制及其预后来改善糖尿病治疗方式的项目Hypo-RESOLVE、开展糖尿病患者β细胞功能及诊断性生物标志物的鉴定的项目IMIDIA、提供相应工具和技术改善1型糖尿病治疗的项目INNODIA和评估糖尿病前期和2型糖尿病的风险和进展的RHAPSODY项目（表1）。
表1：IMI计划糖尿病领域项目概况
1、DIRECT项目
项目简介：DIRECT糖尿病患者分层（DIRECT，Diabetes research on patient stratification）研究项目属于IMI1，目前正在进行中。2型糖尿病患者是一个多样化的群体，在某些情况下，疾病进展迅速，而在另一些情况下，病程较慢。类似地，在一个病人中效果良好的治疗在另一个病人中效果可能更差。这使得研究人员认识到实际上存在许多不同的2型糖尿病亚型。IMI资助的DIRECT项目的目标是识别这些亚型并确定最合适的治疗方法。该项目汇集了来自欧洲学术界、医疗保健和制药业的领先研究人员。
项目成果最新进展：2016年9月，研究揭示影响糖尿病药物作用的基因突变。当前，二甲双胍正在帮助数以百万计的2型糖尿病患者控制血糖，但大于1/3的2型糖尿病患者未能对正常剂量的药物产生反应，原因一直不清楚。研究人员对1.3万名志愿者使用二甲双胍的疗效差异和基因水平上的遗传改变进行分析，结果显示基因SLC2A2与药效存在相关性，此次发现二甲双胍药效受遗传因素的影响尚属首次，但在改变二甲双胍的使用方式前，还需进行进一步的临床研究。这项研究部分由IMI的糖尿病项目DIRECT和SIMIT资助，发表在《自然遗传学》杂志上。
2、BEAT-DKD项目
项目简介：BEAT-DKD项目属于IMI2，目前正在进行中，针对糖尿病肾病（DKD）的生物标志物开展研究。DKD是糖尿病的常见并发症，是目前最常见的慢性肾脏疾病形式，尚无有效的方法预防和治疗DKD，使许多患者处于极差的健康状态并面临高死亡率。BEAT-DKD项目旨在提供相应的工具和知识，以促进开发新的针对DKD的个性化治疗方案。此外，该项目将识别和验证生物标志物，以帮助研究人员跟踪患者的病情是否恶化，以及治疗是否对他们有效、不同亚型的DKD病人的不同治疗反应，该项目研究结果将为开发有效的DKD个性化治疗方案铺平道路。
项目成果最新进展：2018年3月，科学家已经确定了五种糖尿病亚型，这一发现将为糖尿病的个性化治疗铺平道路。这项研究发表在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》上，部分由IMI通过BEAT-DKD和RHAPSODY项目资助。目前，1型和2型两种主要类型的糖尿病被认识、诊断是通过测量患者的血糖水平。为了确定更细化的分类，来自瑞典隆德大学糖尿病中心和芬兰分子医学研究所的研究人员分析了14775名患者的医疗记录和血液。他们研究了各种与糖尿病相关的指标，如长期血糖控制、胰岛素抵抗性和糖化血红蛋白，以及这种疾病的遗传相关性。
他们的研究揭示出5类具有不同遗传特征、并发症和疾病进展率的糖尿病患者群体。例如，第2组的患者(“严重胰岛素缺乏型糖尿病”)患眼病的风险最大，而第3组的患者(“严重胰岛素抵抗糖尿病”)肾损害的发病率最高。瑞典隆德大学的Leif Groop说，目前对糖尿病的诊断和分类还不够，无法预测未来的并发症或治疗方案的选择。“这是糖尿病个性化治疗的第一步。”到目前为止，研究小组只研究了瑞典和芬兰的人；他们现在计划在中国和印度进行类似的研究，看看他们的发现是否适用于不同的种族群体。研究人员认为在全世界范围内，依赖于遗传因素和局部环境因素，仍然有大量未知的糖尿病亚型存在，可能超过500种，对糖尿病“更加细化的亚型”进行分类将有助于确定靶向疗法和改善临床结果预测的准确性。
3、Hypo-RESOLVE项目
项目简介：Hypo-RESOLVE项目属于IMI2，目前正在进行中。许多糖尿病患者在血糖水平变得太低时出现低血糖。症状包括行为改变、记忆力丧失和意识模糊，这可能导致意外和跌倒，在最坏的情况下导致住院或死亡，对低血糖的担忧是糖尿病患者严重的心理负担。尽管意识到了低血糖的严重性，但对相关治疗其知之甚少。Hypo-RESOLVE项目旨在通过研究低血糖的病理机制以及它的预测和后果来改善相应的治疗方式，此外，该项目还将分析低血糖症的经济成本。最终，希望该项目的结果将为糖尿病患者新的、更好的治疗方法铺平道路，这将帮助他们保持健康的血糖水平。
4、IMIDIA项目
项目简介：IMIDIA项目属于IMI1，目前正在进行中。胰岛β细胞分泌胰岛素的完全或相对减少分别导致1型糖尿病和2型糖尿病的发生。糖尿病给欧洲以及其他发达国家和发展中国家的医疗带来了巨大的负担。到目前为止，糖尿病的症状治疗方案是可行的，但没有一种能够治愈或预防该疾病的方法，目前糖尿病已从少见病变成一个流行病，患病率从1980年的0.67%飙升至2017年的10.9%，这可能主要与当前对β细胞生物学的相关研究有限有关。尽管当前已从动物模型中开展了大量关于β细胞功能的研究，但是关于人类β细胞功能、存活以及导致其死亡的病理生理机制的研究仍然有限。IMIDIA项目旨在开展改善糖尿病患者β细胞功能及诊断性生物标志物的鉴定的研究。
项目成果最新进展：2018年1月，IMIDIA项目研究人员在2型糖尿病患者的胰岛中发现了一组新的失调基因，共计19个，值得注意的是，这19个基因中的9个以前从未显示在糖尿病胰岛中失调。另一方面，研究未发现这些基因在前驱糖尿病受试者的胰岛中失调的证据，这表明该类基因表达改变是糖尿病中β细胞病变的原因而非结果。该研究成果发表在欧洲糖尿病研究协会（EASD）杂志《Diabetologia》上。
5、INNODIA项目
项目简介：IMIDIA项目属于IMI2，目前正在进行中。1型糖尿病影响全球1700万人，当前没有治愈的方法，患者必须每天注射胰岛素，并持续检查血糖水平以控制病情。INNODIA项目的目标是提高对1型糖尿病的认识，提供相应的工具和技术，使临床医生能够预测、评估和预防1型糖尿病的发病和进展。对于患者而言，通过技术预测疾病进展的速度。该项目的技术进展和工具将帮助研究人员优化临床试验设计，以预防和治疗1型糖尿病。
项目成果最新进展：由R.Mallone领导的一项研究已经鉴定了胰腺β细胞表面的分子，这些分子介导免疫系统对它们的异常识别并导致它们在1型糖尿病中对β细胞产生破坏作用，这些发现改变了对1型糖尿病机制的理解，将1型糖尿病归为一种自身免疫性疾病。2018年9月，R.Mallone在《细胞代谢》杂志上发表的一项研究提供了β细胞表面呈现的相关肽的详细信息，当β细胞处于炎症状态时（如1型糖尿病疾病状态下），这些肽暴露得更加丰富。淋巴细胞对这些肽的识别发生在健康人或糖尿病人的血液循环中，只有在1型糖尿病患者中，这种识别可在胰腺中发生。
此外，这些新鉴定的肽或可用于生产预防和治疗1型糖尿病的疫苗。与传统疫苗不同，该类疫苗是中和而不是增强免疫应答，且可以通过口服途径给药，以尽量减少注射胰岛素治疗1型糖尿病的不适和风险。这项研究由IMI通过INNODIA项目部分资助，研究成果发表在《细胞代谢》杂志上。
6、RHAPSODY项目
项目简介：RHAPSODY项目旨在评估糖尿病前期和2型糖尿病的风险和进展以便改善糖尿病的预防和治疗，该项目属于IMI2，目前正在进行中。全球有2.85亿人患有2型糖尿病，而且这个数字正在迅速上升。RHAPSODY项目汇集了大学、大型制药公司和生物技术的专家，他们的目标是加深对糖尿病前期进展为糖尿病的因素以及糖尿病患者病情恶化的理解。RHAPSODY旨在开发新的生物标志物，以帮助诊断2型糖尿病，并确定不同的患者亚群。这些信息还将有助于指导临床试验设计和制定预防和治疗糖尿病的新策略。
【参考资料】
1.Faure JE, Dyląg T, Norstedt, et al.The European Innovative Medicines Initiative: Progress to Date, Pharmaceutical Medicine, 2018, 32:243–249.
2.www.imi.europa.eu.
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