本文对Clarivate Analytics Integrity数据库收录的于2018.09.15~2018.10.14期间公开的小分子化合物专利进行了梳理，并重点分析了几家制药巨头和中国本土制药企业/机构公布的专利。癌症依然是专利最多的适应症，其中，美国Metacrine公司致力于开发肝脏、胃肠和代谢疾病创新疗法，其非酒精性脂肪肝专利是近期的亮点。
总览
据Clarivate Analytics Integrity数据（检索日期：2018年10月17日），2018年9月15日至2018年10月14日期间，全球公开的生物医药相关基础专利共计2248件，其中化合物（drug substances）专利共计140件。
本阶段公布的140件小分子化合物专利，涉及治疗领域最多的为癌症，其次为炎症，专利数目超过7件的适应症包括自身免疫性疾病、疼痛、代谢性疾病、肥胖、心血管疾病、细菌感染、多发性硬化、抑郁、眼部疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎（图1，有些专利涉及的不止一项适应症，统计有重复）。
图1：小分子化合物专利涉及的适应症分布（仅展示专利件数≥7件的适应症）
全球知名药企专利申请分析
该阶段公开的专利，罗氏公司有8件、Metacrine公司有5件，武田公司有4件，其他知名药企也均有专利被公布。
罗氏
在检索时间内，罗氏及其子公司基因泰克公布8件专利（表1），WO 2018183964、WO 2018183956及WO 2018167147三件专利均是用于肿瘤的治疗的造血激酶1（HPK1）抑制剂，结构分别为异喹啉类、萘啶类、氮杂吲哚类化合物；WO 2018167113和WO 2018167001是内毒素类抑制剂用于眼部疾病的治疗；WO 2018166528是一类嘧啶基吡啶氧基萘基化合物，作用于肌醇需求酶1（IRE1）用于治疗癌症；WO 2018175707是一类可用于肿瘤治疗的4-哌啶-N-（嘧啶-4-基）-7-磺酰胺苯并二氢吡喃衍生物钠通道抑制剂；WO 2018166993是吡唑氯苯基化合物，作用于Jauns激酶（JAK），可用于治疗哮喘及炎症性疾病。
表1：基因泰克公开的药物化合物专利
Metacrine
Metacrine公司成立于2015年，是一家以开发肝脏、胃肠和代谢疾病创新疗法的生物医药公司，在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其他胃肠类疾病方面具有突破性进展。检索时间内，Metacrine公司公开的专利WO 2018170165、WO 2018170166、WO 2018170167、WO 2018170173、WO 2018170182均为法尼酯X受体（FXR）激动剂，用于肝脏、胃肠和代谢疾病等类疾病的治疗。
表2：Metacrine公司公开的药物化合物专利申请
武田
武田公司最近公开了6件专利，分别为WO 2018182050涉及的是一类用于治疗代谢紊乱的取代的环乙酸衍生物，作用于游离脂肪酸受体1；WO 2018182051是一类用于糖尿病和心脏病的肌醇六磷酸激酶（IP6K）抑制剂；WO 2018181345及WO 2018181820均是一类杂环化合物，前者为核红细胞相关因子2调节剂、Kelch样ECH相关蛋白1抑制剂，后者为磷酸二酯酶（PDE）类抑制剂，两类杂环化合物均可用于多种疾病的治疗；WO 2018181847是一类用于糖尿病和肥胖治疗的芳香族化合物，作用于游离脂肪酸受体1；WO 2018183145是一类哌啶基和哌嗪基取代芳香族羧酰胺，属cAMP拮抗剂和G蛋白偶联受体-6调节剂，用于神经精神类疾病的治疗。
表3：武田公司公开的药物化合物专利申请
其他国际制药公司（节选）
勃林格殷格翰公司近期公布了两件专利，均为变态反应、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病、炎症性疾病治疗的相关专利，其中WO 2018167019为一类甲苯磺酰乙酸基化合物作为D3磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）抑制剂，WO 2018172206为一类修饰环二核苷酸化合物作为非特异性细胞因子受体调节剂和干扰素基因蛋白抑制剂刺激物。
检索时间内，Leadiant公司共有4件公开的药物化合物专利，WO 2018177863、WO 2018177861、WO 2018177860及WO 2018177857均为肝素抑制剂，涉及脓毒症、多发性骨髓瘤的治疗。
Janssen公司公开了4件专利：WO 2018187652涉及一类2,4-二氨基嘧啶衍生物作为组胺H4调节剂，用于动脉粥样硬化、真菌感染和银屑病治疗；WO 2018178238和WO 2018178240均涉及抑制登革热病毒复制的取代吲哚啉衍生物；WO 2018178280为一类4-二氮萘和吡啶并吡嗪衍生物作为磷脂酰肌醇-3激酶β（PI3K-β）抑制剂。
Bayer公司4件专利：WO 2018172250是一类2-甲基喹唑啉化合物，作为Ras GTPase抑制剂用于肿瘤治疗；WO 2018177899和WO 2018177889均为一类抑制细胞周期素依赖性激酶9的大环化合物；WO 2018184976是一类取代咪唑并[1,2-a]吡啶酰胺类化合物作为鸟苷酸环化酶刺激物，用于痴呆、勃起功能障碍、高血压的治疗。
表4：其他国际公司公开的药物化合物专利申请
我国制药公司及研究机构专利公布列举
检索期间内，我国制药公司及研究机构共公开了24件专利，下面节选部分专利重点描述。
海正药业新公开的2件专利中，专利WO 2018171698和WO 2018171699分别涉及氰基取代的杂芳基嘧啶酮衍生物和杂芳基嘧啶酮衍生物，均作用于乙酰辅酶A羧化酶，用于治疗细菌感染、脂肪肝、肝癌、脂代谢紊乱、非酒精性脂肪肝、非胰岛素依赖型糖尿病、非小细胞肺癌、肥胖等多种疾病的治疗。
恒瑞医药公开的2件专利WO 2018166493涉及一类[4,3-c]杂芳基嘧啶-5-胺衍生物，作为腺苷A2a受体拮抗剂，用于脑损伤、癌症、抑郁、认知障碍、脂肪肝疾病、肝纤维化、神经退行性疾病、脑卒中、睡眠障碍等多种疾病治疗；WO 2018171611是一类6-吡唑-[1,2,4]-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-酰胺衍生物，可抑制ALK-5蛋白激酶、TGF-β受体配体、p38 MAP激酶、血管内皮生长因子受体-2受体等多种机制，用于阿尔兹海默症、癌症、心血管疾病、肝纤维化、肺疾病、肾疾病、骨质疏松、硬皮病等的治疗。
WO 2018171602是一类脲化合物作为吲哚酰胺吡咯烷2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）双重抑制剂，由北京赛林泰医药、正大天晴药业、连云港润众制药联合申请的专利，可用于肿瘤、病毒感染等疾病的治疗。
辽宁利锋科技开发有限公司专利WO 2018177218涉及一类3，5-二取代甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类似物及其衍生物，主要用于各类感染疾病的治疗。
东阳光制药公司和加拓科学公司的专利WO 2018169700涉及一类新型取代的杂芳基化合物，作为Janus激酶（Jak）、Flt3（FLK2/STK1）和aurora（ARK）激酶抑制剂，可用于治疗癌症、过敏、移植排斥、炎症和自身免疫性疾病等的治疗。
苏州百极布共医药科技有限公司专利WO 2018175512是一类布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于肿瘤、炎症和免疫性疾病的治疗。
表5：国内新公开的药物化合物专利申请列举
小结
近期公开的专利中，在适应症上，除肿瘤外，出现了涉及眼部疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪肝等治疗的药物化合物专利；从申请人角度来看，罗氏依然是专注肿瘤药物研发，武田近期公开的专利多是糖尿病等代谢类疾病，新晋制药公司Metacrine致力于开发肝脏、胃肠和代谢疾病创新疗法，尤其是非酒精性脂肪肝药物的开发。
【参考资料】
1. 科睿唯安Integrity数据库, 检索日期: 2018年10月17日.
2. 万象云数据库, 检索日期: 2018年10月23日.
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