第 22 届国际帕金森及运动障碍大会(International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders，MDS)已于 2018 年 10 月 5-9 日在中国香港召开。
会议围绕罗替高汀、药物治疗、肉毒素治疗、康复训练、基因编辑、个体化治疗、诱导多功能、下一代测序等进行了探讨，评估了治疗帕金森病和其他运动障碍的药物和非药物治疗方案，讨论了治疗帕金森病和其他运动障碍的诊断方法和工具，描述了帕金森病和其他运动障碍的发病机理和神经生物学研究进展。
让我们一起走进本次会议，领略帕金森病最前沿的资讯。
罗替高汀通过靶向星形胶质细胞上的
5-羟色胺 1A 受体保护多巴胺能神经元
既往曾报道，刺激星形胶质细胞上 5-羟色胺 1A（5-hydroxytryptamine receptor 1A，5-HT 1A）受体可促进星形胶质细胞增殖，并上调抗氧化分子金属硫蛋白（Metallothionein，MT）。
多巴胺受体激动剂罗替高汀也具有 5-HT 1A 激动剂特性。日本学者 Masato Asanuma 等采用原代培养细胞和帕金森病小鼠分析罗替高汀的神经保护作用及星形胶质细胞 5-HT 1A 受体在药物神经保护作用中的参与情况。
研究者首先在 Sprague-Dawey 大鼠妊娠 15 天时，从大鼠胚胎的中脑和纹状体中制备出原代培养的神经元和星形胶质细胞，然后将培养的星形胶质细胞用罗替高汀（1μM）和/或 5-HT 1A 拮抗剂 WAY100635（10nM）处理 6 小时或 24 小时，分别评估 NF-E2 相关因子 2(Nuclear factor E2 related factor-2，Nrf2) 核转位或 MT 表达。
用来自罗替高汀和/或 WAY-100635 处理的星形胶质细胞的条件培养基处理中脑神经元 24 小时，再用 6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）处理，并对多巴胺能神经元数量的变化进行检查。纹状体内注射 6-OHDA 单侧损伤的偏侧帕金森病小鼠模型用罗替高汀处理 7 天后进行组织化学分析。
结果发现，罗替高汀治疗诱导星形胶质细胞 Nrf2 核转位和 MT 上调。用来自罗替高汀处理的星形细胞的对照培养基预处理显著降低了 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经毒性。
WAY100635 和 MT 抗体完全阻断了这些作用。罗替高汀（0.5 mg/kg）增加了纹状体星形胶质细胞中的 MT 表达，并且明显阻止了帕金森病小鼠黑质中多巴胺能神经元的减少。用 WAY00635（0.5 mg/kg）共同处理抵消了罗替高汀的神经保护作用。
总之，该研究表明，罗替高汀通过靶向星形胶质细胞上的 5-HT 1A 受体释放 MT，从而发挥神经保护作用，拮抗多巴胺能神经元变性。
（来自现场专家幻灯）
PD 药物联合治疗进展
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）治疗方法有很多种，药物治疗是其中一种。PD 治疗药物包括：左旋多巴、DA 激动剂、MAO-B 抑制剂等。药物治疗包括单药治疗和联合用药，其中单药治疗需要增大用药剂量，从而导致不良反应发生率增加。各种药物联合治疗，同时降低用药剂量或许是一种好的治疗方法。
Olivier 对 PD 患者联合用药进行了探索，目前可能的联合用药策略包括：
①两联药物治疗：左旋多巴+DA 激动剂；
②三联药物治疗：左旋多巴+DA 激动剂+MAO-B 抑制剂；
③四联药物治疗：左旋多巴+DA 激动剂+MAO-B 抑制剂+金刚烷胺；
④五联药物治疗：左旋多巴+DA 激动剂+MAO-B 抑制剂+金刚烷胺+身体锻炼。
最佳联合用药策略为疾病调节治疗药物和症状控制药物相联合。
（来自现场专家幻灯）
肌张力障碍和震颤药物研究
特发性震颤（Essential tremor syndrome，ET）和肌张力障碍都是 PD 患者常见的运动症状，给患者的日常生活和工作带来了很多不便。Tiago 研究者对肌张力障碍和震颤的药物进行了综述，总结如下：
Ø 目前，尚缺乏有效的随机对照临床试验为肌张力障碍的药物治疗策略提供依据；
Ø 已推荐的策略都是基于专家共识或好的临床实践原则；
Ø 个性化治疗和灵活的治疗方法在 ET 和肌张力障碍的治疗中显得至关重要；
Ø ET 和肌张力障碍的口服治疗，主要限制因素是副作用；
Ø 不同肌张力障碍病症的病理生理学知识会导致更多疾病特异性口服治疗方法的发现。
（来自现场专家幻灯）
肉毒杆菌治疗肌张力障碍和震颤研究
Raymond 研究者对肉毒杆菌在治疗肌张力障碍和震颤方面进行了报道，结果总结如下：
Ø 肉毒素（Botulinum neurotoxin，BoNT）的外周效应可能会被肌张力障碍相关机制进行修改；
Ø BoNT 是局灶性肌张力障碍的一线治疗方案，对口下颌肌张力障碍也可能有一定的疗效；
Ø BoNT 肌肉注射能缓解相关疼痛，如神经性疼痛；
Ø BoNT 在特发性震颤方面的效果也可能同样适用于 PD 患者的震颤；
Ø BoNT 的疗效可能通过肌电描记术（Electromyography，EMG）等进行优化。
（来自现场专家幻灯）
PD 患者康复训练方法研究
康复训练是 PD 的一种治疗方法，康复训练包括：物理疗法、职业疗法和语音治疗。Colleen 对康复治疗的作用和康复训练方式进行了研究：
①物理疗法：渐进式阻力训练能够降低患者「药物关期」UPDRS 运动症状评分，增加「药物关期」患者的肌肉力量。高强度平板运动能够降低复发运动症状患者的 UPDRS 运动症状评分，并增强患者的锻炼能力。另外，物理疗法还能增强患者的平衡和运动功能，降低跌倒次数；
②职业疗法：可以提高患者的自我感知，满足患者日常活动需要；
③语音疗法：能够提高患者的声压水平、减少咽部食物残渣、缓解吞咽障碍、提高与吞咽障碍相关的生活质量。
（来自现场专家幻灯）
基因编辑研究进展
基因编辑近年来发展得如火如荼，Tomas 对基因编辑在运动障碍中的研究进行了报道：
Ø CRISPR / Cas9 是一种非常通用的工具；
Ø 已知的 CRISPR / Cas9 基因编辑只是冰山一角；
Ø 这些 CRISPR / Cas9 基因编辑工具现已成熟，适用于体内中枢神经系统（Central nervous system，CNS）应用和转化研究；
Ø 但是，CRISPR / Cas9 基因编辑技术还有很大的改进空间。比如：关于 CNS 的体内效率，在体内编辑和去除脱靶效应。目前，这方面的改进正在进行中！
GBA-PD 及其个体化治疗研究
Nir 对帕金森病葡萄糖脑苷脂酶基因(Glucocerebrosidase-associated Parkinson’s，GBA-PD)和其个体化治疗进行了报道，现总结如下：
GBA-PD 是 PD 患者中一种更严重的疾病，具有以下特点：
Ø 发病年龄早；
Ø 快速进展：姿势不稳、步态紊乱；认知能力下降、痴呆症；幻觉；快动眼睡眠行为障碍；自主神经紊乱。
Ø 早期运动反应波动
Ø 频繁运动障碍、
Ø 预期寿命缩短。
个体化治疗是 GBA-PD 的一种治疗方法。怎么判断个体化治疗是否合理？研究者认为要具备以下条件：
1. 如果该治疗方法能减少副作用；
2. 延迟痴呆和第一次跌倒的发生；
3. 改善治疗效果；
4. 减少副作用和并发症的发生率；
5. 影响临床试验结果。
诱导多能在 PD 患者中的应用
Ryosuke 对诱导多功能（Induced pluripotent stem cells，iPS cells）治疗 PD 患者进行了报道。
iPS 细胞在 PD 患者移植治疗中的优势包括：1. 与神经相比，没有或几乎没有伦理问题。2. iPS 细胞来源是无限的 3. 自体移植理论上不会诱导免疫反应，也不会被排斥。
iPS 细胞在 PD 患者移植治疗中的缺点包括：1. 可能不会发展成为成熟的多巴胺能神经元。2. 可以重现疾病表型，例如路易体形成。3. 有潜在的致瘤性。
除此之外，讲者还将自体 iPS 移植和异体 iPS 移植进行了比较，结果如下：
自体 iPS 移植的特点有：1. 不需要进行免疫抑制；2. 每个 iPSC 的质量控制对于确保很患者安全是非常必要的；3. 应检查 DA 分化效率。
异体 iPS 移植的特点有：1. 免疫抑制是必要的；2. 需要质量控制；3. DA 分化效率得到确认。
（来自现场专家幻灯）
下一代测序可作为肌张力障碍患者
筛选多个候选基因的有效方法
肌张力障碍是一种具有高度临床和遗传异质性的运动方式。分子诊断对于准确诊断肌张力障碍很重要。靶向下一代测序已经成为同时筛选多个候选基因的有效方法。但是该方法却很少被报道用于肌张力障碍患者。
基于此，Jun Ma 等研究者对 65 名诊断肌张力障碍的中国汉族患者进行了研究，患者平均发病年龄 22.7 岁。
研究者首先在线孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）数据库和人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）数据库中检索了与报道与肌张力障碍相关的数据库，并通过设计捕获 panel 用于捕获所有外显子、剪接位点和 148 个基因的紧邻内含子序列。
在富集靶基因后，进行下一代测序和生物信息分析。使用 sanger 测序来证实这些发现。
根据美国医学遗传学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）标准和指南对已鉴定变体的影响进行分类。
结果发现，根据 ACMG 标准和指南，在 65 名患者中，12 名（18.5%）被鉴定为 TOR1A，PANK2 或 IATP1A3 的致病基因突变，另外 4 名（46.2%）被鉴定为可能致病的基因突变 PRRT2，GCH1 或 THAP1，总共有 24.6% 的患者被发现有肌张力障碍遗传因素。最常见的检测基因是 TOR1A，已知是 dYT1 的致病因子（12.3%）。
总之，该研究表明，靶向下一代测序可以成为肌张力障碍患者筛选多个候选基因的有效方法。
光遗传学和化学遗传学研究
Alexandra 对了解运动障碍的工具-光遗传学和化学遗传学进行了综述，总结如下：
Ø 动物模型并不总能反映人类患者的情况：尽可能使用人类数据进行测试至关重要；
Ø 重要的问题并不总是需要边缘技术：真正的方法经常会得到更好的验证，也会更加有说服力，便于解释；
Ø 光遗传学和化学遗传学是强大的技术，必须了解它们是如何工作的，并选择可以反映典型生理学的实验参数；
Ø 光遗传学和化学遗传学可以扭曲正常的神经活动并产生伪影，它对于补充观察和操作（激活/抑制）非常重要。
LRRK2 酶抑制剂可作为 PD 治疗的靶点
富含亮氨酸的重复激酶 2（Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）基因是 PD 患者和亚洲人中最常见的基因突变，它具有以下特点：
1. 有种族特异性风险多态性；
2. LRRK2 突变的临床表型类似于特发性迟发性 PD，但与目前其他基因鉴定方法不同；
3. 病理特征是同质异形的，包括突触核蛋白病和 Tau 蛋白病。
LRRK2 酶抑制剂可能是治疗 PD 的一种新方法，目前 LRRK2 酶抑制剂 DNL-201 已经完成了 1 期临床试验。LRRK2 酶抑制剂-洛伐他汀治疗早期 PD 患者的 2 期临床试验也正在进行中。将来像 LRRK2 酶抑制剂这种个体化治疗方法会是 PD 治疗的新选择。
不宁腿综合征研究进展
不宁腿综合征（Restless legs syndrome，RLS）是 PD 患者的一种运动症状，该症状常在休息时发作，给患者生活质量造成了严重影响。Julian 对目前不宁腿综合征的病理生理及治疗研究进展进行了汇报：
1. 磁共振导向的聚焦超声（Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound，MRgFUS）：
知道靶向和避免哪些神经单元，可以帮助我们在改进手术以获得长期效益的同时减少不良反应的发生率。
2. 功能性磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）：
fMRI 可用于绘制深部脑刺激（Deep brain stimulation，DBS）的电路效应，并可能鉴定一种能够预测治疗成功的生物标记物。fMRI 有助于理解 DBS 的作用机制，也可能指导治疗的进行。
3. 超高频电刺激（Ultra high frequency stimulation，UHFS）：
我们不知道 UHFS 是否有用，但是 10 kHz DBS 为发现 DBS 可能的一种新作用机制和 DBS 的新参数提供了机会。
编辑：Acheng