【BioWorld Science】2018年10月药物快讯_帮助您及时把握药物研发动态

艾滋病

• 2018年10月1日，联合抗体抑制艾滋病毒及其耐药性

• 2018年10月19日，ST Pharm公司发现新的HIV整合酶抑制剂

生物标志物

• 2018年10月16日，ADAMTS7或可作为2型糖尿病早期左室舒张和收缩功能障碍的临床指标

• 2018年10月5日，C1QBP可用来预测间皮瘤患者化疗后的生存期

肿瘤

• 2018年10月24日，拜耳制药发现新的CDK9抑制剂

• 2018年10月17日，台北医科大学发现新型HSP90抑制剂

• 2018年10月16日，抗肿瘤靶向治疗导致细胞命运的转变

肿瘤免疫治疗

• 2018年10月1日，双特异性锚定的细胞毒激活因子抗体能够诱导卵巢癌细胞死亡

• 2018年10月22日，GITR激动剂MEDI-1873的首次人体试验数据在ESMO会议上公布

• 2018年10月19日，MM-121治疗NSCLC无效，Merrimack公司终止了名为SHERLOC的临床研究

• 2018年10月31日，FDA批准Keytruda与化疗联合用于一线转移性鳞状NSCLC的治疗

心血管疾病

• 2018年10月10日，抗肿瘤药物或可被用于治疗炎症

皮肤病

• 2018年10月09日，中重度头皮银屑病药物Otezla的III期临床研究达到主要终点

诊断

• 2018年10月23日，新型前列腺癌示踪剂[18F]PSMA-7进入临床应用

药物设计与技术

• 2018年10月25日，Alexion和Dicerna宣布合作开发RNAi疗法用于治疗补体介导的疾病

内分泌系统疾病

• 2018年10月26日，SGLT1突变能够降低餐后血糖，可对长期心血管代谢风险起到保护作用

• 2018年10月09日，胰岛细胞表达“先天免疫”蛋白

胃肠道疾病

• 2018年10月29日，辉瑞和诺华将合作研究NASH联合疗法

感染

• 2018年10月2日，Butantan研究所的H7N9流感抗原进行I期研究

免疫调节剂

• 2018年10月10日，用来提高的安全性新发现

代谢类疾病

• 2018年10月11日，新型6-氨基6-脱氧多糖类分子在临床前研究中能够治疗肥胖

肌肉骨骼和结缔组织疾病

• 2018年10月23日，dapirolizumab  pegol在系统性红斑狼疮的IIb期研究结果公布

神经类疾病

• 2018年10月15日，默克公司发表evobrutinib的首次人体试验数据

• 2018年10月31日，临床试验结果显示BAN-2401可改善阿尔兹海默症状

精神类疾病

• 2018年10月19日，IPR-166能提高类精神分裂症小鼠模型的认知能力

肾脏-泌尿系统疾病

• 2018年10月29日，SIM1基因附近的单基因位点与勃起功能障碍风险显著相关

呼吸系统疾病

• 2018年10月16日，Dupixent在III期临床试验中能够减小鼻息肉大小并缓解鼻塞程度

药物滥用及中毒

• 2018年10月29日，法国成为第一个销售baclofen制剂以减少酒精消费的国家

艾滋病

2018年10月1日，联合抗体抑制艾滋病毒及其耐药性

来自洛克菲勒大学和德国科隆大学的科学家报道说，通过抗体联合疗法可以在长时间内有效的抑制活跃期和潜伏期HIV感染者的体内病毒复制。使用单一的抗体治疗，与使用单一抗病毒药物类似，均会导致耐药性迅速发展。在一项I期研究中，作者用测试了两种中和抗体联用对两组HIV阳性患者的治疗效果（ClinicalTrials.gov编号NCT02825797）。结果表明，联合治疗可以在长时间内减少和抑制病毒数量。该研究团队总结到，3BNC117 和10-1074两种抗HIV-1单抗的联合使用，能够在不使用抗病毒药物治疗时，对抗体疗法敏感患者体内的病毒实现较长时间的抑制。但同时也警告说，目前还需要更大规模的研究来证实该疗法对HIV-1病毒血症的疗效和对耐药病毒突变体的限制作用。（Mendoza, P. et al. Nature 2018, 561: 479; Bar-On, Y. et al. Nat Med 2018, Advanced publication）。

2018年10月19日，ST Pharm公司发现新的HIV整合酶抑制剂

ST Pharm公司发表了一类吡咯并吡啶类化合物作为HIV整合酶抑制剂，有望用于治疗HIV感染。代表化合物在MT-4细胞中对HIV-1（IIIB）野生型（EC50 = 3.23 nM）、NL4-3野生型（IC50 = 3.6 nM）和HIV-1 raltegravir耐药突变体4736-2、4736-4、8070-1、8070-2和1556-1（IC50分别为1.1、3.4、0.9、3.4和3.4 nM）均显示出抗病毒活性。该化合物在大鼠、犬、猴和人肝微粒体的半衰期分别为>145 min、>145 min、133.3 min和135.9 min。对人肝微粒体中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19的均无抑制活性（IC50分别为113.6、68.5、101.6、92.1和101.6 mcM）。在膜片钳实验中，化合物对HEK-293细胞的hERG通道无明显抑制（IC50 = 66.7 mcM）。化合物在雄性大鼠体内的半衰期为8.66 h，口服生物利用度为71.8%。（详见专利WO 2018174320）。

图为专利WO 2018174320中的代表化合物结构

生物标志物

2018年10月16日，ADAMTS7或可作为2型糖尿病早期左室舒张和收缩功能障碍的临床指标

Tzaneio General Hospital of Piraeus发表了一项研究结果，评估了ADAMTS7对无心血管疾病的2型糖尿病患者心脏重塑的影响。共对65例无已知心血管疾病的2型糖尿病患者进行了研究。患者在空腹状态下采集血液样本以测量ADAMTS7基准值，并在基准状态和入组12个月后分别进行心脏超声检查。ADAMTS7的基准值平均水平为0.32 pg/mL，大多数研究患者（90%）接受二甲双胍治疗。此外，38.7%的患者使用DPP-4抑制剂，25.8%使用GLP-1类似物，12.9%使用磺酰脲类药物，9.7%使用SGLT2抑制剂，3.2%使用噻唑烷二酮类抑制剂，25.8%使用胰岛素。高血压和血脂异常分别占患者总数的80.6%和61.3%。多因素回归分析表明，在调整已建立心功能超声指标后，ADAMTS7水平与左室内径（LVID）呈正相关。这些发现表明，ADAMTS7可能是2型糖尿病患者早期左室舒张和收缩功能障碍的一个潜在指标，该研究补充了ADAMTS7有潜力作为心脏重塑生物标志物的作用。（Ganotopoulou, A. et al. 54th Annu Meet EurAssoc Study Diabetes (EASD) (Oct 2-5, Berlin) 2018, Abst 1168）。

2018年10月5日，C1QBP可用来预测间皮瘤患者化疗后的生存期

补体成分1Q子成分结合蛋白（线粒体C1QBP）又称为gC1qR，是一种多室结构细胞蛋白，被发现可以促进化疗诱导的癌细胞凋亡，但在病毒感染过程中会影响CD4-T细胞的增殖。有科学家研究了C1QBP在恶性胸膜间皮瘤（MPM）化疗后的表达及对生存期的影响。采用免疫组化的方法共检测了265例患者的C1QBP表达，结果显示，与良性组织和活性间皮细胞相比，C1QBP在所有MPM组织中都过表达。在接受新辅助化疗（NAC）的上皮样MPM患者中，与C1QBP低表达的患者相比，C1QBP的高表达与更高的总生存期（25个月vs11个月）相关（P = 0.02）。此外，没有接受NAC治疗的患者的生存期也更长。多因素分析表明，C1QBP可作为预测总生存期的独立性预后因素。此外，C1QBP的表达与CD4-T细胞浸润无关，但没有接受NAC治疗的患者的C1QBP表达和CD4 -T细胞浸润都更高，总生存期也比低表达或低浸润的患者更长（P = 0.001）。（Li, X. et al. 19th World Conf Lung Cancer (Sept 23-26, Toronto) 2018, Abst MA12.07）。

肿瘤

2018年10月24日，拜耳制药发现新的CDK9抑制剂

拜耳公司发现了一类新颖的大环类细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，有望用于治疗癌症、心血管疾病和病毒感染。代表化合物在体外实验中对PTEFb具有亲和力（Kd = 7.4 x 10[-11] 1/s）。在基于TR-FRET的ATP结合实验中，化合物能够抑制重组全长HIS标记的人CDK9（IC50 = 1.8 nM），选择性高于重组GST标记的人CDK2（IC50 = 155 nM，选择性为 87倍）。在Titer-Glo 萤光细胞活性检测中，化合物对小鼠黑色素瘤细胞B16-F10，人类急性髓系白血病细胞MOLM-13，宫颈癌HeLa细胞，多重耐药的HeLa-MaTu-ADR细胞，肺癌NCI-H460细胞，前列腺DU-145细胞，结肠癌Caco-2细胞和卵巢癌A2780细胞显示出抗增殖活性（IC50分别为1.2、2、1.2、4.4、9.2、4.5、8.4和1.2 nM）。（详见专利WO 2018177889）。

图为专利WO 2018177889中代表化合物的结构

2018年10月17日，台北医科大学发现新型HSP90抑制剂

台北医科大学发现了一类新颖的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，有望用于治疗癌症。代表化合物对HSP90的抑制活性为IC50 =110.18 nM。在SRB法测试中，化合物对人肺癌A549细胞、结肠癌HCT116细胞、肝癌Hep3B细胞、乳腺癌MDA-MB-231细胞和口腔癌KB细胞具有抗增殖活性，GI50分别为0.07、0.09、0.2、0.09和0.05 mcM，且对正常HUVEC细胞（GI50 = 0.87 mcM）具有选择性。在MTT法检测中，化合物对人急性早幼粒细胞白血病HL-60、淋巴细胞白血病MOLT-4和慢性粒细胞白血病K-562细胞也有抗增殖活性，IC50分别为0.24、0.19和0.13 mcM。该化合物能够抑制HCT116载瘤小鼠的肿瘤生长（每日口服25和100 mg/kg，抑制率分别为 55.6%和74.3%）和肺癌A549异种移植小鼠的肿瘤生长（隔日口服25、50和100 mg/kg，抑制率分别为46.7%、46.9%和50.9%），且没有显著的体重减轻。小鼠最大耐受剂量（MTD）为口服250 mg/kg，半衰期27.7 h，大鼠口服20 mg/kg的口服生物利用度为25%。（详见专利WO 2018171575）。

图为专利WO 2018171575中代表化合物的结构

2018年10月16日，抗肿瘤靶向治疗导致细胞命运的转变

作者：高级科学编辑Anette Breindl

两个独立的研究小组发现了一种针对Hedgehog信号通路的抗肿瘤靶向治疗耐药性产生的新机制。

来自罗氏旗下的基因泰克公司和Belgian Free University of Brussels的研究人员在2018年10月8日的《自然》杂志网络版上报道了对抑制Hedgehog通路来治疗基底细胞癌（BCC）的靶向疗法Erivedge（vismodegib；罗氏）的研究，研究中发现该疗法导致一小部分肿瘤细胞的命运发生了某些转变，能够保护它们免受药物的作用。

基因泰克公司分子肿瘤学VP，科学家Frederic de Sauvage告诉BioWorld Science：“我们在研究中发现一些肿瘤细胞成功地避开了药物的作用，并以一种不同的身份“隐藏”起来。”他补充说：“这是一种全新的机制，可能广泛的存在于其他类型的癌症，这是我们没有预料到的。当数据让你以一种全新的方式思考问题时，令人非常兴奋。”

命运的转变虽然使癌细胞对Hedgehog抑制剂不再敏感，但也暴露了新的弱点。两组研究人员都指出，联合使用Everidge和Wnt抑制剂可以完全清除小鼠模型中的BCC。BCC是所有癌症中最常见的一种，但与黑色素瘤不同的是，BCC的转移几率非常低，但复发却更为频繁。在所有的癌症类型中，耐药和复发都是一个普遍的问题。

Frederic de Sauvage说：“由于皮肤肿瘤的可及性，BCC提供了一种实体肿瘤中“独特的机会”来研究这些现象。他补充说：“这种逃避靶向治疗的机制可能涉及到其他因素，可能帮助我们开发对其他癌症产生更完全响应的治疗方法。”

在他们的工作中，研究小组首先试图了解Everidge疗法除去抑制Hedgehog通路以外的作用和影响。研究发现Everidge的主要作用不是杀死肿瘤细胞。相反，它似乎促进了肿瘤细胞向成熟细胞的分化。然而，有些细胞对药物的反应不同。他们没有分化成成熟细胞，而是转变成一种类似于的状态，其特征是LGR5蛋白的表达，LGR5是Wnt信号通路的一个组成部分，是一种在肠道中表达的与结直肠癌相关的蛋白。 然而，BCC细胞向上述的转化只发生在药物治疗期间。当停止治疗后，这些细胞又恢复了肿瘤细胞身份而重新生长。随后，两项研究都证明了Hedgehog和不同的Wnt抑制剂的联合治疗可以阻止肿瘤细胞向的转化，减少肿瘤负荷甚至完全清除肿瘤。

作者论文Cedric Blanpain是Free University of Brussels的教授，同时也是基因泰克公司的顾问，他在一份事先准备的声明中说到：“这是首次发现一种由FDA批准的实体瘤治疗药物能够通过诱导分化进而导致肿瘤的复发”。诱导分化是目前急性早幼粒细胞白血病的标准治疗方法，同时也正在其他类型的白血病、胶质母细胞瘤和其他实体瘤中进行研究（Biehs, B. et al. Nature 2018, Advanced publication; Sanchez-Danes, A. et al. Nature 2018, Advanced publication）。

图为vismodegib结构

肿瘤免疫治疗

2018年10月1日，双特异性锚定的细胞毒激活因子抗体能够诱导卵巢癌细胞死亡

使用抗卵巢癌富集受体的抗体来选择性和靶向性的消除卵巢癌细胞的临床试验一直无法取得进展，卵巢癌仍然是最致命的妇科癌症，没有特别有效的治疗方法。在最近发表的一篇论文中，来自弗吉尼亚大学医学院的研究人员提出了一种高选择性的复合方法，基于一种双特异性锚定的细胞毒性激活因子（BaCa）抗体来靶向卵巢癌细胞。该抗体可同时特异性的靶向叶酸受体（FR-alpha）和肿瘤坏死因子受体超家族成员10B（TNFRSF10B，也被称为死亡受体5），同时引起“顺式”和“反式”的细胞毒性。该抗体针对表达FR-alpha的卵巢癌细胞能够抑制TNFRSF10B介导的凋亡激活。双靶向FR-alpha和TNFRSF10B的策略可以消除抗体依赖的细胞毒性依赖性，诱导肿瘤细胞死亡。数据显示，靶向FR-alpha作为主要的作用策略，能够维持高水平的肿瘤特异性凋亡，而体内激动TNFRSF10B信号需要Fcgamma-RIIB的相互作用。BaCa抗体治疗策略优于以往临床试验中的TNFRSF10B激活策略和Apo2L/TRAIL联合疗法。本研究证实了上述策略用以治疗卵巢癌的可行性。此外，该策略也有望用于其他类型癌症的治疗。（ShivanFDge, G. et al. Cancer 2018, 34(2): 331）。

2018年10月22日，GITR激动剂MEDI-1873的首次人体试验数据在ESMO会议上公布

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关蛋白（GITR）是激活的效应T细胞和调节性T细胞上的共刺激信号受体。MedImmune公司的MEDI-1873（efgivanermin alfa）是一种新型的GITR-ligand IgG1激动剂融合蛋白，能够与CD4+、CD8+效应T细胞和调节性T细胞上的GITR结合。在慕尼黑召开的欧洲肿瘤医学协会会议上，该公司公布了该药针对实体肿瘤患者的首次人体I期临床试验数据（ClinicalTrials.gov编号NCT02583165）。本研究的剂量递增阶段评估了患者在最低剂量（1.5和3mg），和采用3+3剂量递增方案的共6组患者，剂量范围从7.5mg到750mg的安全性指标（每两周给药一次）。主要终点是安全性和剂量限制毒性（DLTs），共有40例患者入组。对于患有非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌或结直肠癌的患者还接受了75或250mg的治疗，以评估其药效学参数。截止2018年8月，入组患者中50%患有结直肠癌，中位随访时间为10.65个月，大多数患者已接受过两到三次治疗。共有3类DLTs报告，分别为3级加重的肿瘤疼痛，3级的恶心呕吐和3级的非ST段抬高心肌梗死。该研究未达到最大耐受剂量。其中82.5%的患者出现过各种级别的不良事件，最常见的是头痛（25%）、输液相关反应（17.5%）、疲劳（17.5%）和厌食（17.5%）。3-4级的不良事件在250mg以上剂量中最为常见。最好的治疗效果是病情稳定，约在42.5%的患者中出现，包括1例未证实的部分缓解，20%的患者病情稳定超过24周。该药的药物动力学参数是线性的；半衰期约为2天。药效学研究证实了该药在靶位上的结合。与基准值相比，该疗法引起了CD4+GITR+效应记忆性T细胞数量的减少，同时GITR+细胞数量也发生了变化（Denlinger, C.S. 42nd Eur Soc Med Oncol (ESMO) Congr (Oct 19-23, Munich) 2018, Abst 1154P）。

2018年10月19日，MM-121治疗NSCLC无效，Merrimack公司终止了名为SHERLOC的临床研究

Merrimack Pharmaceuticals公司宣布终止了一项名为SHERLOC的临床试验，这项研究拟在Heregulin阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估MM-121（seribantumab）与多西他赛联合使用的疗效。这项全球性的随机、基于生物标志物选择的开放标签的II期试验共纳入了109名NSCLC患者。终止试验的决定是在与独立数据安全监测委员会协商后做出的。该委员会在全部研究进行到75%的时候进行了一次临时分析。这项分析共涉及总计88%（67/76）的临床事件，虽然安全性数据与先前的报道一致，但数据表明，添加MM-121的联合疗法相比于多西他赛单药疗法，无进展生存期并没有显著性改善，故决定终止研究。Merrimack正在对其候选药物管线进行考察，并将评估这些结果对继续开发MM-121的影响。目前，MM-121同时在一项名为SHERBOC的II期研究中评估与fulvestrant联用治疗heregulin阳性，激素受体阳性，HER2阴性的转移性乳腺癌患者。（ClinicalTrials.gov编号NCT03241810）。（Merrimack Pharmaceuticals新闻稿）。

2018年10月31日，FDA批准Keytruda与化疗联合用于一线转移性鳞状NSCLC的治疗

FDA已批准默克公司的PD-1疗法药物Keytruda（pembrolizumab）与卡铂、紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇联合使用，用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。此次批准基于一项名为KEYNOTE-407的研究数据，这是一项随机、双盲、多中心的有安慰剂对照的临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT02775435）。本研究的主要入组标准为未对转移性疾病进行过系统治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌患者，且无关PD-L1的表达状态。数据显示pemrolizumab联合卡铂、紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇，均显著提高了总体生存率，比单独化疗降低了36%的死亡风险。与随机选择安慰剂和化疗的患者相比，随机联合疗法组患者的无进展生存期和客观反应率也有统计学意义的改善。15%的患者因不良反应而停用pembrolizumab，但没有单一类型的不良反应占大多数。43%的患者出现导致用药中断的不良反应，最常见的是血小板减少（20%）和中性粒细胞减少（11%），贫血（6%），虚弱（2%）和腹泻（2%）。最常见的（>= 2%）严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症（6%）、肺炎（6%）和尿路感染（3%）。联合疗法最常见的不良反应（>= 20%）主要为疲劳/虚弱、恶心、便秘、腹泻、食欲减退、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发和周围神经病变。随着该适应症的获批，所有合适的转移性鳞状和非鳞状的NSCLC患者，以及不存在EGFR或ALK突变的患者，将都有资格使用以keytruda为基础的方案作为一线治疗方案。（默克公司新闻稿）。

心血管疾病

2018年10月10日，抗肿瘤药物或可被用于治疗炎症

作者：特约撰稿人John Fox

美国的一项研究表明，现有的靶向E3连接酶的抗肿瘤药物可以被重新用于治疗动脉粥样硬化的血管炎症。E3连接酶与GPCRs相互作用，并抑制泛素化，泛素化是一个触发自噬和溶酶体降解的过程。这项工作对GPCRs（获批药物中最常见的靶标）和泛素化功能提供了新的见解。GPCRs是一种广泛表达的跨膜细胞信号受体家族，在包括血管炎症在内的各种生理过程中均发挥着关键作用。GPCR信号功能障碍与多种疾病有关，该受体是目前批准药物数量最多的受体家族。

加州大学圣地亚哥分校医学院的药理学教授，此项研究的牵头人JoAnn Trejo说：“目前所批准的所有药物中，大约有34%是针对GPCRs的。”这些药物可以治疗多种疾病，包括“过敏、哮喘、心脏病、炎症、神经功能障碍、血栓和炎症，而其中一些疾病仍需要寻找更好的治疗方案。”然而，尽管靶向GCPR的药物非常有用，但人们对这类受体的结构、功能和作用机制的了解仍十分有限。

在这项新的研究中，Trejo领导的团队揭示了细胞利用GPCRs和E3连接酶来控制炎症的新方法。这一发现发表在2018年9月18日的《 Reports》上，它揭示了一些现有的抗癌药物可以抑制细胞废物处理系统中E3连接酶的活性，通过作用于动脉粥样硬化中的动脉阻塞斑块来治疗血管炎症。

当配体与细胞膜胞外的GPCR结合时，其构象发生变化。随后细胞内的G蛋白接在新构象的GPCR上，触发一系列下游的级联信号，这些G蛋白会根据胞内和胞外的刺激类型而发生变化。研究人员将重点放在血管内皮细胞上，研究了GPCR功能如何受到泛素化的影响。泛素化，即酶通过一种称为泛素的小分子标记蛋白质，将其作为降解目标并进行破坏的过程。通常情况下，泛素标记会向细胞废物处理机制发出信号，表明蛋白质已准备好被降解和清除。但在这项研究中，人们发现泛素化具有不同的功能。

Trejo 介绍到：“我们发现GPCRs和炎症受到泛素化的影响，之前人们认为泛素化只会标记需要破坏的蛋白。相反，我们揭示了GPCR功能和泛素化的新见解。”具体来说，研究人员发现GPCR启动了一种名为NEDD4的E3连接酶，这种酶负责泛素化。“通过对初级内皮细胞进行详细的生化研究，我们发现上述现象触发了一系列信号分子，最终激活了p38丝裂原激活蛋白激酶，它是炎症的主要调节器，进而促进了炎症反应。”

一些E3泛素连接酶抑制剂最近被FDA批准用于治疗癌症，包括多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，还有一些已经进入临床试验。Trejo说：“由于人体中有600到700个具有不同功能的E3连接酶，所以无论是批准的还是临床试验的以E3连接酶为靶标的药物数量非常少。”她说：“这是E3连接酶首次被证明在血管炎症中起关键作用，大大扩展了其抑制剂的应用前景。这方面的研究尚处于新阶段。人们在确定如何启动泛素化方面取得了相当大的进展，但对如何关闭泛素化却知之甚少。因此，我们目前正试图了解这一过程，以识别具有治疗潜力的其他细胞靶标。”（Grimsey, N.J. et al. Rep 2018, 24(12): 3312）。

皮肤病

2018年10月09日，中重度头皮银屑病药物Otezla的III期临床研究达到主要终点

Celgene宣布了名为STYLE 的III期临床试验结果，这是一项用以评估Otezla（apremilast）对中重度头皮斑块型银屑病患者的有效性和安全性的一项多中心、随机、双盲、有安慰剂对照的临床研究（ClinicalTrials.gov编号NCT03123471）。该研究招募了303名受试者，他们被随机以2：1的比例在前16周每天服用30mg的apremilast或安慰剂。与安慰剂相比，每日两次30mg 的apremilast治疗组在第16周的Scalp Physician’s Global Assessment（ScPGA）评分的主要终点（定义为ScPGA评分为清晰的（0级）或接近清晰的（1级），至少比基线降低2个级别），取得了统计学意义上的显著改善。除了主要终点外，与安慰剂相比，使用apremilast患者在第16周的全身瘙痒数值评分（NRS，定义为至少比基线降低4分）的次要终点也达到了统计学意义。该药的安全性数据与先期报道基本一致，未发现新的安全性信号。在两组患者中，至少有5%的患者发生了治疗引起的不良事件：主要包括腹泻（apremilast组30.5%，安慰剂组10.8%），恶心（21.5%和5.9%），头痛（11.5%和4.9%）以及呕吐（5.5%和2.0%）。（Celgene公司新闻稿）。

图为Apremilast结构

诊断

2018年10月23日，新型前列腺癌示踪剂[18F]PSMA-7进入临床应用

[18F]PSMA-7是由科隆大学、丹纳-法伯癌症研究中心和德国尤里希研究中心开发的一种用于指示前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病变的PET成像示踪剂，在欧洲核医学协会年会上，研究人员报道了它的发现及临床评价。

研究者构建了结构不同的PSMA配体以模拟前列腺癌病变，并评估了正常大鼠PSMA+LNCaP细胞和PSMA+周围神经节对示踪剂的摄取情况。结果显示，[18F]PSMA-7在检测PSMA+组织上表现出良好的图像质量和灵敏度。（Zlatopolskiy, B.D. et al. 31st Annu Meet Eur Assoc Nucl Med (EANM) (Oct 13-17, Dusseldorf) 2018, Abst OP-118）。

使用[18F]PSMA-7对10例不同前列腺癌患者分别进行8次PET/CT成像，结果安全可行。试验观察到的PSMA表达器官的生理积累与预期指标一致，辐射剂量与其他[18F]标记的PSMA配体相似。该示踪剂可以被可疑病灶高度摄取，并在输注后3小时出现目标/基线比例峰值。[18F]PSMA-7已进入科隆大学的临床常规试验。值得注意的是，[18F]PSMA-7相对于其他PSMA示踪剂的优势在于其大量生产的工艺过程非常简单。（Hohberg, M. et al. 31st Annu Meet Eur Assoc Nucl Med (EANM) (Oct 13-17, Dusseldorf) 2018, Abst OP-458）。

图为[18F]PSMA-7结构

药物设计与技术

2018年10月25日，Alexion和Dicerna宣布合作开发RNAi疗法用于治疗补体介导的疾病

Alexion Pharmaceuticals和Dicerna Pharmaceuticals宣布合作开发RNAi疗法用于治疗补体介导的疾病。该协议为Alexion公司带来了Dicerna公司的两种皮下注射的临床前GalXC RNAi疗法的全球独家的开发和商业权利，同时也为Alexion公司带来了作用于另外两种补体通路靶标的临床前GalXC RNAi分子的独家选择权。Dicerna将主导临床前阶段的研究和开发工作，而Alexion将主导从I期临床阶段开始的开发工作。该协议为Alexion公司取得了GalXC RNAi疗法的独家全球开发许可和商业权利。Dicerna将立即获得来自Alexion公司的2200万美元的预付款和1500万美元的股权投资。该合作还约定了总计最高可达1.05亿美元的开发和上市里程碑付款，还包括未来的销售里程碑款项和可能高至两位数的销售分成。Dicerna公司此前发布了DCR-PHXC疗法的概念验证性临床研究数据，目前的主推适应症为原发性高草尿酸症。（Alexion Pharmaceuticals和Dicerna Pharmaceuticals公司新闻稿）。

内分泌系统疾病

2018年10月26日，SGLT1突变能够降低餐后血糖，可对长期心血管代谢风险起到保护作用

哈佛大学医学院的研究团队最近发表的论文指出，在不同人群中，钠/葡萄糖协同转运体-1（SGLT1）的功能破坏性错义突变可以保护人们免受饮食诱导的高血糖影响。该研究通过对SGLT1功能基因突变体的全基因测序，明确了其与肠道葡萄糖吸收的关系。研究测试了受试者的2 h口服葡萄糖耐量，结果发现，在欧美人种中（n = 5687），携带3种单倍型错义突变（N51S，A411T和H615Q，频率为6.7%）的受试者，相比非携带者表现出较低的2 h葡萄糖耐（β系数-8.0；95%CI：-12.7 ~ -3.3；OR值0.71；95%CI：0.59 ~ 0.86)。这一结果在非州裔美国人群（n = 2791，β系数-16.3；95%CI：-36.6 ~ 4.1；OR值0.39；95%CI：0.17 ~ 0.91）和欧洲-芬兰人群（n = 6784；β系数-3.2；95%CI：-6.4 ~ -0.02；OR值0.81；95%CI：0.68 ~ 0.98）中均得到了一致性证实。作者预测，若这种SGLT1抑制导致的2h葡萄糖量减少20 mg/dL，经过25年的累积，带来的结果将会是肥胖患病率降低（OR值0.43；95%CI：0.23 ~ 0.63），糖尿病发病率降低（风险比HR：0.58；95%CI：0.35 ~ 0.81），心力衰竭发病率降低（HR：0.53；95%CI：0.24 ~ 0.83）和死亡率降低（HR：0.66；95%CI：0.42 ~ 0.90）。因此，以SGLT1为靶点的治疗有望能减少肠道葡萄糖摄入并对长期心血管代谢危险因素起到保护作用。（Seidelmann, S.B. et al. J Am Coll Cardiol 2018, 72(15): 1763）。

2018年10月09日，胰岛细胞表达“先天免疫”蛋白

作者：特约撰稿人Nuala Moran

一直以来，血清蛋白都被认为是先天免疫系统的支柱，但近些年来，越来越多的证据显示补体C3也与先天免疫相关。补体C3是补体系统的核心蛋白，能在细胞中产生并被激活。最初认为补体C3与免疫细胞相关，但目前人们清楚的知道几乎所有的细胞都能产生C3。在免疫细胞和非免疫细胞中均能观察到C3被激活，这表明先前未被探索的C3功能可能具有更广泛的生理学意义。

瑞典马尔默Lund University的研究人员在10月4日的 Metabolism杂志网络版发表的一篇论文中确定了C3细胞内活化的一个潜在的重要实例。他们发现C3在胰腺细胞中表达，并通过与自噬相关蛋白16-1（ATG16L-1）的相互作用激发细胞自噬的管家过程，阻止了beta细胞的死亡。

本文作者Ben King指出，尽管最近有许多在细胞中发现C3的例子，但科学家们仍然对补体C3作为细胞内稳态调节器在健康和疾病中的作用持怀疑态度。King说：“首先我们证明了C3是在细胞内合成的，其次展示了它如何与ATG16L-1相互作用以促进自噬的具体机制。”他承认自己对这些发现有些惊讶，King告诉BioWorld Science：“有人说C3在细胞内起作用，一开始我持怀疑态度，但现在我相信了。”不过，对于那些开发抗C3抗体和多肽来治疗炎症的药物来说，必须明确细胞内的C3具有有益的作用。King说：“目前有药物能够抑制C3，若得知C3的细胞保护作用，人们最好只抑制血液中的C3。”

Lund University的研究人员发现，人类胰岛能够高度表达这种蛋白质，基因芯片的数据显示C3位于胰岛细胞表达基因的前4%。对95名人类捐赠者分离胰岛的RNA序列分析发现，与健康捐赠者相比，2型糖尿病捐赠者的C3表达明显更高。有趣的是，在培养过程中，健康供体胰岛的C3表达随着时间的推移而增加，这一发现与培养细胞诱导的促炎症反应报道相一致。在新鲜细胞中，2型糖尿病患者胰岛C3表达比健康者高出158%。糖化血红蛋白（HbA1c）测定显示，C3表达水平与体重指数及血糖呈正相关性。C3的表达也与促炎性细胞因子水平相关。此外，研究人员还发现，在一些啮齿类糖尿病模型中，胰岛细胞中C3的表达增加。

蛋白质芯片使得研究人员将ATG16L-1作为与C3结合的首选。使用CRISPR/Cas9敲除C3基因证实了C3参与驱动自噬进而促进了细胞内的稳态。实验产生的克隆细胞的自噬功能受到了损伤。当暴露于糖尿病致病因子棕榈酸和胰岛淀粉样多肽中时，细胞凋亡水平升高。综合上述发现，研究人员提出，“C3的表达可能在2型糖尿病患者的胰岛中上调，作为细胞保护因子对抗细胞功能障碍。”

在不同地方扮演不同角色

King说，现在看来C3在2型糖尿病中有两种不同和相反的作用：在血液中引发胰岛素抵抗，但在细胞内具有保护作用。“它在两个不同的地方做着两件不同的事情。”C3表达量的变化、它所处的亚细胞位置、它的加工和切割以及ATG16L-1翻译后修饰如何影响它与C3的相互作用进而调节自噬过程，都是未来需要探索和阐明的。King说：“我们需要更多地了解是什么因素控制着胞内和胞外C3的含量以及它是如何平衡的。”此外，还需要进一步的工作来解释C3/ATG16L-1的相互作用是如何调节自噬体的成熟，通过这些自噬体，细胞成分被循环利用。

研究人员认为，C3在调理作用中的角色—细胞外物质被吞噬细胞破坏的标记，可能与C3作为细胞内调理素的新功能相对应，即允许自噬体破坏或循环细胞内物质。为了证明这一点，研究人员计划以肝细胞为例观察C3是否在其他类型细胞的自噬中起作用。（King, B.C. et al. Metab 2018, 29: 1）。

胃肠道疾病

2018年10月29日，辉瑞和诺华将合作研究NASH联合疗法

辉瑞与诺华签署了一项非独家临床开发协议，以研究一种或多种针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的联合疗法。两家公司将联合进行临床前和I期临床研究，该疗法包括辉瑞的候选药物：乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂PF-05221304（目前在临床II期），二酯甘油的乙酰转移酶2（DGAT2）抑制剂PF-06865571（I期）和已酮糖激酶（KHK）抑制剂PF-06835919（II期），以及诺华的法尼醇X受体（FXR）激动剂tropifexor。这项研究将采用tropifexor与一种或多种辉瑞公司的化合物的联合疗法。Tropifexor在动物模型中显示能够减少脂肪变性、炎症和肝脏瘢痕的形成。（辉瑞公司新闻稿；诺华公司新闻稿）。

上图为Tropifexor结构

上图为PF-06835919结构

感染

2018年10月2日，Butantan研究所的H7N9流感抗原进行I期研究

巴西Butantan研究所的H7N9流感抗原的I期研究目前正在招募受试者，该疫苗由两种不同的佐剂组成（ClinicalTrials.gov编号NCT03330899）。巴西预计将有432名健康成年人参加随机、双盲、有安慰剂对照的剂量探索研究，以评估使用佐剂IB160或佐剂SE的H7N9流感抗原的安全性和免疫原性。其主要衡量指标包括在每次注射后7天内，参与者和未经请求参与者的局部或全身性不良事件（AEs）的人数。次要指标包括附加的安全性指标和免疫原性指标。这项研究预计将于2019年8月30日完成。（来源于ClinicalTrials.gov网站）。

免疫调节剂

2018年10月10日，用来提高的安全性新发现

人类胚胎（hESCs）和人类多能（hPSCs）和其他所有细胞一样，能够适应所处的培养条件。这种适应是不可避免的，但从研究的角度来看是有问题的。而对hESCs来说，如果细胞系是移植细胞的基代，这可能会导致安全性问题。韩国Konkuk大学和首尔国立大学的研究人员发现了一种有选择地杀死适应培养的hESCs的方法。研究小组发现，培养适应的hESCs虽然对各种诱导凋亡的刺激有抵抗力，但对BH3模拟药物（包括venetoclax和navitoclax）却很脆弱。“虽然目前已经有方法来解决未分化的残余hPSCs的致瘤性风险，但具有遗传畸变的hPSCs的安全性仍然是一个严重的问题，”作者写道，“使用BH3模拟药物是一种有前途的策略，可以明确地消除具有选择性生存优势的hESCs。”（Cho, S.-J. et al. Stem Rep 2018, 11: 1）。

上图为Navitoclax结构

上图为Venetoclax结构

代谢类疾病

2018年10月11日，新型6-氨基6-脱氧多糖类分子在临床前研究中能够治疗肥胖

横滨市立大学医学院的研究人员在饮食诱导的小鼠肥胖模型上研究了一种新型6-氨基-6-脱氧多糖分子的临床前治疗效果。胆酸结合树脂在此前的研究中已经显示了治疗肥胖和糖尿病的效果，但通常会引起腹胀和便秘。Paramylon是绿藻Euglena中的一种成分，可用来合成阳离子型的6-氨基-6-脱氧paramylon（APM，Kobelco Eco-Solutions），作为一种多糖类聚合物，能够模拟胆酸结合树脂的作用。在体外实验中，APM能有效吸收喂食状态模拟人体肠液中的胆酸，吸收率约为52%，而对照品paramylon的吸收率低于10%，阴性空白的吸收率为0%。在体内实验中，8周大的C57BL/6J雄性小鼠被喂含有1%或2% APM和高脂饮食（HFD），治疗5周后，与单纯喂食HFD组小鼠相比，1%和2% APM组的小鼠体重增加显著较低（分别为7.7 g，2.7g和0.2 g，P < 0.05）。1% APM组小鼠的空腹血糖和正常血糖值显著降低（从HFD组约75和160 mg/dL降低到约60和75 mg/dL，P< 0.05）。血清低密度脂蛋白水平也显著降低（HFD组为16 mg/dL, 1% APM组为9 mg/dL），血清胰岛素水平也出现下降（HFD组为0.27，1% APM组为0.11，P< 0.05)。重要的是，补充APM对食物摄入没有影响，HFD、1%和2% APM组的食物摄入量分别为75、82和74 g/5周。此外，APM的摄入改变了粪便胆酸的组成，通过粪便素苏丹-4染色结果表明，牛磺-β-鼠胆酸占据了优势。在肝脏中，APM的摄入可显著降低肝脏小异二聚体伴侣分子（SHP）的mRNA水平（HFD组约为1%，2% APM组约为0.5%，P < 0.05），并使CYP7A1 mRNA的水平显著升高（HFD组约为1%，2%  APM组约为3.7%，P < 0.05)。综上所述，APM可以改善肥胖和葡萄糖代谢，有望用于治疗肥胖（Suzuki, S. et al. 54th Annu Meet EurAssoc Study Diabetes (EASD) (Oct 2-5, Berlin) 2018, Abst 674）。

图为6-Amino-6-deoxyparamylon结构

肌肉骨骼和结缔组织疾病

2018年10月23日，dapirolizumab pegol在系统性红斑狼疮的IIb期研究结果公布

UCB Biopharma公司公布了一项用来评估dapirolizumab pegol（DZP）安全性和有效性的临床IIb期研究的topline分析结果。Dapirolizumab pegol是一种抗CD40L的聚乙二醇化抗原结合片段，用于治疗中度至重度活动性系统性红斑狼疮（SLE），受试者是接受过皮质类固醇、抗疟药和非生物免疫抑制剂等标准治疗的患者（ClinicalTrials.gov编号NCT02804763）。这项多中心随机双盲有安慰剂对照的剂量范围研究的主要终点在第24周基于British Isles Lupus Assessment Group （BILAG）的综合性狼疮评估打分（BICLA），但该研究没能达到上述终点。数据表明，与安慰剂相比，DZP治疗患者的大多数得到了一致且可能有意义的临床改善。此外，生物标志物数据证明了该疗法的生物学证据。DZP的安全和耐受性良好。Biogen公司和UCB公司将继续评估这些数据以及未来可能采取的措施（UCB公司新闻稿；ClinicalTrials.gov网站）。

神经类疾病

2018年10月15日，默克公司发表evobrutinib的首次人体试验数据

德国默克公司的研究人员发表了evobrutinib（M-2951）的首次人体试验数据，这是一项单中心、双盲、安慰剂对照的I期研究，旨在评估evobrutinib在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学性质，还研究了evobrutinib暴露量与QT间隔变化的关系。此项研究分两部分进行。第一部分的单剂量（SAD）研究纳入了48名健康受试者，参加了6个连续剂量组（25、50、100、200、350和500毫克）的研究。受试者被随机分配到口服evobrutinib或安慰剂单剂量组（6:2）。在第二部分的多剂量（MAD）研究中，36名受试者被纳入3个爬坡剂量组（25、75和200毫克/天，每天一次，共14天），随机分入evobrutinib或安慰剂组（9:3）。治疗引发的不良事件大多（TEAEs）是轻微的，25%在单次给药后发生，48%在多次给药后发生。高剂量evobrutinib并没有导致不良事件频率或种类的明显增加。没有死亡或与治疗相关的严重不良事件报告。在研究的任何阶段都没有导致终止妊娠的TEAEs，也没有生命体征、心电图、实验室数据或免疫球蛋白G亚型的显著改变。单次给药后，evobrutinib吸收迅速，在0.5-1.0小时内达到峰值浓度。血浆清除率中等至偏高，中间端半衰期较短。在稳定状态下，化合物的PK参数在25-500毫克单剂量范围和25-200毫克的多剂量范围内呈剂量相关性，在14天的重复给药后没有药物积聚，也没有时间依赖性。QT数据的浓度-响应数据显示该药的暴露量不会影响心电图。综上，该阶段的研究结果表明evobrutinib的耐受性很好，在健康志愿者中的PK参数与预测一致，QT间隔没有延长。Evobrutinib目前正在进行用于治疗多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的II期研究中（ClinicalTrials.gov 编号分别为NCT02975349、NCT02975336和NCT03233230）。（Becker, A. et al. 34th CongrEurComm Treat Res Multiple Scler (ECTRIMS) (Oct 10-12, Berlin) 2018, Abst P551）。

图为Evobrutinib结构

2018年10月31日，临床试验结果显示BAN-2401可改善阿尔兹海默症状

由Eisai和Biogen公司开发的一种用于治疗阿尔茨海默症（AD）的人源化单克隆抗体BAN-2401在对856名轻度认知障碍（MCI）或早期AD患者的II期临床研究中显示出对淀粉样蛋白的积累具有潜在的改善作用，证实该产品能够选择性结合并消除淀粉样蛋白原纤维（ClinicalTrials.gov编号NCT01767311）。该研究的两个重要的特点分别是使用Bayesian设计，即基于正在进行的治疗效果评估并灵活的将受试者分配进入最有治疗意义的剂量组；并使用包括ADAS-Cog（AD认知评估），CDR-SB（痴呆症临床评定）和MMSE（细微精神状态检查）三项结合的ADCOMS（AD综合评分体系）来评估临床症状。虽然这项研究没有达到其主要量度标准（12个月时与基线相比，至少有80%受试者在疾病进展方面有25%的差异，该研究数据为64%），但在18个月的最终分析时，使用预定义的传统方法统计，其最高剂量治疗组（10mg/kg每两周一次）相比安慰剂组，达到了显著减缓疾病进展的关键临床终点（ADCOMS）和通过PET扫描确证其能够显著减少大脑中的淀粉样蛋白的积累。

载脂蛋白E4的状态分配，预设的组间分析以及与神经变性相关的生物标志物分析也同时进行。组间分析统计显示，所有BAN-2401受试的亚组患者在研究中均达到了有统计意义的30%疾病进展减缓，患者大脑的淀粉样蛋白与安慰剂相比得到了显著的缓解，且上述进展与受试者的疾病分级和临床治疗阶段无关。此外，患者的APOE4状态并未对治疗进展产生贡献。

与安慰剂组相比，10 mg/kg 剂量的BAN-2401用药组的脑脊液（CSF）生物标志物改变显示其与神经退行性改善相一致。与安慰剂相比，CSF中的突触蛋白neurogranin，一种突触损伤的生物标志物，其水平在18个月内被BAN-2401减少了11%（从基线值中位减少了58 pg /mL）；同时，p-Tau 蛋白水平，Tau蛋白的病理的标志，减少了13%（从基线值中位减少了12 pg /mL）； neurofilament蛋白轻链水平，轴突退化的标志，减少了48%。（Swanson, C.J. et al. 11th Clin Trials Alzheimer’s Dis (CTAD) Conf (Oct 24-27, Barcelona) 2018, Abst Symposium 3）。

精神类疾病

2018年10月19日，IPR-166能提高类精神分裂症小鼠模型的认知能力

来自Iproteos的研究人员报道了新型脯氨酰寡肽酶（POP）抑制剂IPR-166用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍的临床前研究数据。在体外实验中，IPR-166能抑制人重组POP，IC50为37nm。该化合物具有细胞渗透性，对活细胞SH-SY5Y的胞内POP具有抑制作用（IC50为13 nM)），且具备很好的POP选择性。采用PAMPA和Caco-2 (A-B) 渗透率测定法对IPR-166的体外渗透率进行评估，结果分别为18.1%和45%，其(A-B)/(B-A) 比为0.76，说明IPR-166是一种低流速透过性底物。大鼠和狗的毒理学研究表明IPR-166的安全和耐受性良好，无临床相关症状或死亡病例。在体内，IPR-166的药理活性在苯环己哌啶（PCP）的亚慢性或急性给药的精神分裂症的小鼠模型中进行了评估。在基础条件下和口服IPR-166（1 – 5 mg/kg）急性给药后，采用目标识别测试、迷宫交替任务和奖赏延迟的空间变换任务对小鼠的行为反应进行评估。实验证明IPR-166能够改善这些模型的认知缺陷。综上所述，该研究结果表明IPR-166是一个强效的具有选择性和渗透性的POP抑制剂，能提高精神分裂症的小鼠模型的认知能力，为该疾病的治疗提供了一个有前途的新颖疗法。（Prades, R. et al. 31st CongrEur Coll Neuropsychopharmacol (ECNP) (Oct 6-9, Barcelona) 2018, Abst P.280）。

肾脏-泌尿系统疾病

2018年10月29日，SIM1基因附近的单基因位点与勃起功能障碍风险显著相关

Kaiser Permanente和其附属机构报道了针对勃起功能障碍（ED）的首个大规模全基因组关联研究（GWAS）的数据。ED的GWAS检测了来自美国凯萨医疗机构的多种族的共36,349名患者（14,215例病例和22,434例对照）。此外，英国Biobank对共计222,358名男性也进行了同样的分析。在SIM1基因附近的一个位点被认为与ED的风险显著相关，并且在大型的独立研究队列中证实了这种关联。SIM1编码一种活跃于瘦素—黑皮质素通路的转录因子，该转录因子在体重平衡和性功能中起核心作用。结果显示，包含该关键突变基因的区域可能与SIM1基因的启动子相互作用并改变了基因的表达活性。最后，与ED相关的SNPs与BMI的变化无关，BMI变化后，该位点对ED风险的影响并未发生改变。上述发现表明，带有rs17185536或其他增强活性的ED相关的等位基因的SIM1增强子可能活跃在神经元中进而控制勃起功能，而与控制摄食和体重的体内平衡无关。（Jorgenson, E. et al. 68th Annu Meet Am Soc Hum Genet (ASHG) (Oct 16-20, San Diego) 2018, Abst 2294/F）。

呼吸系统疾病

2018年10月16日，Dupixent在III期临床试验中能够减小鼻息肉大小并缓解鼻塞程度

Regeneron Pharmaceuticals公司和Sanofi公司宣布，用于治疗患有鼻息肉的成人慢性鼻窦炎的药物Dupixent（dupilumab）在名为SINUS-24（n = 276）和SINUS-52 （n = 448）的两项关键性有安慰剂对照的III期试验中达到了所有主要和次要的临床终点（ClinicalTrials.gov 编号NCT02912468和NCT02898454）。两项研究达到终点时，患者使用dupilumab联合标准的皮质类固醇鼻喷剂治疗方案，在24周时分别取得了51%和57%的鼻塞程度改善，相比之下，只使用皮质类固醇鼻喷剂（对照组）的患者，仅有15%和19%的改善（dupilumab组的评分改善分别为-1.25分和-1.34分，对照组为-0.38分和-0.45分，范围为0-3分）。患者的鼻息肉评分分别降低了27%和33%，而安慰剂组则分别提高了4%和7% （dupilumab组的评分改善分别为-1.71分和-1.89分，对照组为0.10分和0.17分，范围为0-8分，通过内窥镜测量双侧息肉大小）。这两项研究也达到了所有的次要终点，包括明显减少了对系统性皮质类固醇治疗或手术治疗的需求，改善了嗅觉和慢性鼻窦炎症状。在一组预先设定的并发哮喘患者中，dupilumab显著改善了肺功能和哮喘控制。Dupilumab和对照组的不良事件发生率大致相同，没有观察到与dupilumab相关的新的或意外的副作用。这些试验的详细结果将作为提交申报文件的一部分。Dupilumab能够阻断IL-4和IL-13信号通路，目前已经证明能够治疗三种2型或变应性炎症疾病，包括过敏性皮炎、哮喘和带有鼻息肉的慢性鼻窦炎。（Regeneron Pharmaceuticals新闻稿）。

药物滥用及中毒

2018年10月29日，法国成为第一个销售baclofen制剂以减少酒精消费的国家

Ethypharm公司宣布，法国国家药品和保健品安全机构（ANSM）批准了药物Baclocur的上市许可，该药为含有10mg、20mg和40mg三种剂量的baclofen片剂。法国是第一个批准一种旨在减少酒精消费的baclofen制剂上市销售的国家，baclofen能够改善成年高危酒精消费者对酒精的依赖性。该药应由医生，最好是药物成瘾专家，在其他治疗失败后开具处方，并在确保依从性和减少消费的社会心理支持下使用。Baclocur预计将在2019年下半年上市，在这之前还需等待当局的正式批文、获得法国卫生部下属的透明委员会的意见，以及经济委员会对药品报销价格的批准。Baclocur每日最大剂量为80毫克。从Baclocur投放市场之时起，Ethypharm公司将确保其在现实生活中的使用并将受到监控，包括药物警戒（CRPV）、成瘾性警戒（CEIP-A）和毒物警戒（CAP-TV）系统，以便更好地监管其在授权的明确适应症范围内使用。Ethypharm公司提交的上市授权申请经过了特殊的评估程序，在此过程中各相关机构均可发表意见。这些机构包括病人协会和来自所有成瘾治疗领域专家协会的代表，包括法国国家成瘾研究协会（French Federation for the Study of Addiction）、法国酒精研究协会（French Society for the Study of Alcohol）、成瘾联合会（Addiction Federation）和MG Addiction等。在多部门的评估完成后，ANSM最终批准了Baclocur的上市许可，使其成为该公司一年内第三个在法国上市的成瘾治疗药物。（Ethypharm新闻稿）。

图为Baclofen结构

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