阿尔兹海默病如何实现精准治疗？

原文作者：Michael Fitzhugh

中文翻译：Himalaya，校对：羊羊

在西班牙巴塞罗那举行的2018阿尔兹海默病临床试验会议(CTAD)上，百健(Biogen)和卫材(Eisai)公布了BAN-2401的新临床试验数据，结果非常令人不解和失望。之后的第二天，Anavex生物制药公司带来了其先导候选药的口头报告。与β淀粉样蛋白治疗途径截然不同的是，ANAVEX-2-73是一种口服sigma-1受体(S1R)激动剂，从结构上而言，这是一种四氢呋喃衍生物，能与M1受体结合，以改善阿尔茨海默病患者的日常生活活动量表 (ADCS-ADL)评分、精神运动功能、专注力和工作记忆能力。

最新的数据显示，在这家总部位于纽约的公司开展的一项为期5年的IIa期拓展性临床试验中，经过148周的治疗，ADCS-ADL和简易精神状态检查表(MMSE)的评分均表明，患者的探索性功能和认知与ANAVEX-2-73的剂量存在相关性，服用50mg的高剂量组患者与低剂量组患者相比，ADCS-ADL (p<0.0001)和MMSE(p<0.0008)两项指标都达到显著性差异。

在试验的第57周时，影响药物应答水平的两项基因生物标记物SIGMAR1(p<0.0080) 和(COMT)(p<0.0014)获得区分界定和鉴别，而且在148周的时间内也得到了确认。

在为期148周的试验中，ANAVEX-2-73显示出喜人的安全性和耐受性，并未出现与药物相关的不良反应或严重不良反应报告。

虽然该项试验只招募了32例受试者，但是所有人都参与了拓展性研究，这为该公司提供了一种数据积累，以便观察长期治疗效果。

Anavex的总裁兼CEO Christopher Missling告诉BioWorld：“最惊人的发现是，在57周之后的三臂临床试验中，ADCS-ADL及MMSE两项评分并没有出现显著性差异。”换句话说，接受高剂量持续治疗的患者，3年内似乎没有出现认知或功能的下降。

Missling补充说道，药物的持续性疗效是非常喜人的，尤其是针对这种神经退行性疾病。每一个纳入研究的患者，认知和功能相比基线水平的下降情况与早期AD进程一致，这说明患者在这三年中，认知和功能水平并没有出现进一步下降，这点非常让人鼓舞。

ANAVEX-2-73 可激活SIGMAR1基因，后者可靶向作用于蛋白质错误折叠、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症和细胞应激，从而起到钙离子稳态和突触可塑性的细胞内分子伴侣和功能调节剂的作用。该多中心的临床IIa试验由两部分组成，纳入研究的32例患者不但经过MRI和/或PET-CT影像确诊为轻中度AD，而且还经过SIGMAR1(rs1800866)和COMT (rs113895332/rs61143203)两项生物基因标记物的变异情况筛选。PartA是一项随机、开放、两周期、交叉试验，受试者分别接受(30mg/50mg) 口服和 (3mg/5mg) 静注给药，持续治疗5周。Part B是一项开放标签、为期52周的拓展性临床试验。

研究的主要终点指标为ANAVEX-2-73的安全性、耐受性和最大耐受剂量，次要终点是剂量相关性、生物利用度，基于MMSE、ADCS-ADL、Cogstate 认知量表和EEG/ERP等多项指标的探索性认知和功能评估。

开放式扩展试验还额外延长了208周，旨在评估患者完成为期52周的Part B试验后，累计使用ANAVEX-2-73五年的安全性。试验中，我们每三个月一次使用MMSE和ADCS-ADL两项量表，对参与者进行主要终点(安全性和耐受性)和次要终点(认知和功能水平)评估。

Missling认为，在生物标志物方面，三年期数据显示出了与57周数据相同的相关性，因此该发现很好解释了Anavex关于SIGMAR1基因突变假说。试验表明，不携带该变异的人群疗效更好，不过好在存在这种基因突变的患者只占少数，大约只有10%-20%。

Anavex 运用Ariana Pharma AS公司提供的KEM(Knowledge Extraction and Management)软件平台进行生物化学、基因组学、蛋白质组学、基因、代谢物等数据分析，并尝试找到ANAVEX-2-73可能的响应人群。

今年8月，Anavex启动了一项随机、双盲、48周的生物标记物导向的II/III期临床试验，目标是在大约450名患者中评估ANAVEX-2-73的疗效，试验将患者以1:1:1的比例随机接受2种剂量的Anavex 2-73或安慰剂治疗(见 BioWorld, Aug. 29, 2018.)。Missling表示本次公布的3年研究结果验证了这项基于IIa期57周研究数据的II/III期的试验设计。Anavex 排除了每组携带SIGMAR1和COMT基因变异的个体进行同类比较，观测该药是否在野生型 SIGMAR1人群中具有更显著疗效。

Missling说：“我们增加了这项试验成功的可能性，因为我们确保了研究成果只可能从那些有可能得到改善的病人上产生。”Missling认为这种方法可被称为神经退行性疾病领域的“精准医疗”。

中枢神经系统疾病，尤其是AD，严重缺乏“精准医疗”，是CTAD大会上释放出来的关键信息。据Missling所言：“就像在肿瘤领域得关注基因情况一样，在AD上的‘精准治疗’，我们可能是行业首家，而且结果也证实我们的方向是正确的。”在帕金森病、痴呆和雷特综合症的研究上，Anavex也用了相同的方法，相关试验正在开展或者计划在年底开展。

10月26日，Anavex股价(纳斯达克:AVXL)开盘强劲，上涨近16%，收于2.52美元，最终上涨0.10美元，涨幅4.1%。

百健和卫材坚信他们同样遵循了AD研究的科学性，但是分析师对最新公布的BAN-2401数据表示疑惑。7月公布的最新II期临床数据显示，经18个月治疗，接受这种β淀粉样蛋白原纤维抗体最高剂量治疗的患者，PET-CT测量结果显示脑淀粉样蛋白显著性下降(p<0.0001)。不仅如此，阿尔茨海默症综合评分(ADCOMS，卫材自主开发的评估量表)的下降得到显著性改善，幅度达30%(p=0.034)。基于18个月的ADCOMS数据分析，相比安慰剂，在最高剂量下，APOE4基因突变患者疾病进展下降63%，而非突变患者仅为7%。合并每两周一次给药10mg/kg剂量组和每月一次给药10mg/kg剂量组数据，在18个月时，ADCOMS评分下降程度相比安慰剂显著减少(整体水平为21%，其中APOE4突变患者为25%，而非APOE4突变患者仅为6%)(见BioWorld,July 9, 2018和 July 27, 2018.)。

H.C. Wainwright的分析师AndrewFein 说道：“问题看似很难解决，BAN-2401的最新数据解决了一些老问题，却也产生了一些新的问题”。他承认百健和卫材在这样迷雾重重的试验中分析出这样的数据确实不易，虽然他倾向APOE4的变异情况对于AD的疾病进程影响不大，但认为BAN-2401可能有一定的治疗效果。

Jefferies 的分析师 Michael Yee在快报中同意了这一点，他认为尽管大家兴致勃勃地来参加CTAD，却以一堆复杂新问题而结束，而且这些问题对于专家们而言也同样棘手。

J.P. Morgan 的分析师 CoryKasimov对于BAN-2401数据公布是这样记录：“起码很多方面亟待消化。虽然得到了一些答案，但同样也留下了很多问题。有几个证据观点似乎自相矛盾。这对我们来说，无疑增加了该适应症的药物开发难度，以及再次证明AD是多么难以攻克。”

同时他认为：“基于淀粉样斑块清除前提下，通过交叉分析法对绝大部分数据进行分析，我们可以肯定的是，该药总体来说似乎对认知终点有裨益。”

Kasimov指出“特别痛点”在于非APOE4突变的亚组中，临床痴呆分级量表(CDR-SB)评价的结果显示，高剂量组比安慰剂组的表现更糟糕。令人担忧原因有以下两点：1)AD患者中非APOE4突变者数量依然巨大；2)CDR-SB是aducanumab III期试验的主要终点，也将是人们对于ENGAGE/EMERGE试验最关心的内容。

本文摘自科睿唯安新闻资讯Bioworld Today2018年10月29日期

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