【BioWorld Science】2018年9月药物快讯_帮助您及时把握药物研发动态

2018年9月25日，olorinab在IIa期临床研究中能够明显减轻腹痛

Arena Pharmaceuticals公司报道了旗下候选新药olorinab的IIa期临床试验结果。Olorinab是一种具有高度选择性的外周大麻素CB2受体完全激动剂，用于治疗胃肠道疼痛（ClinicalTrials.gov编号NCT03155945）。这项为期8周的开放标签的随机研究，受试者每天三次服用两种剂量的olorinab（25毫克和100毫克）。所有受试者均诊断为静止至轻度活动期的克罗恩病伴慢性腹痛，其AAPS（平均腹痛评分）≥4分，14名受试者平均AAPS为5.6。使用olorinab治疗的第一周疼痛即开始减少，在第4周和第8周观察到AAPS较基线的显著性改善。其中11例患者（平均基线AAPS 为6.0）在治疗8周后的AAPS相比基线下降了4.6个单位（早晨服药后1.5小时测量）。13名患者中有11人（85%）在第4周有可评价数据，11名患者中有11人（100%）在第8周有可评价数据，峰值效应的AAPS均有显著性的临床改善（基线改变≥30%）。

在所有的14例随机治疗患者中，有11例（79%）在第4周和第8周均有临床相关改善。此外，数据显示25mg和100mg的olorinab剂量在疼痛改善上是一致的，低剂量组的AAPS改善同样显著（早晨服药前）。本研究证实olorinab具备良好的安全性和耐受性，临床中没有出现显著的心率或血压变化，也没有出现精神类副作用和因不良事件导致的治疗终止。（Arena Pharmaceuticals公司新闻稿）。

图为Olorinab的结构

2018年9月14日，Ozalin成为欧洲首个获得上市许可的儿童口服镇静剂

Primex Pharmaceuticals公司的Ozalin（ADV-6209）获得了欧盟上市许可，用于6个月到17岁的儿童在手术治疗或诊断前的镇静，在麻醉前进行用药。Primex Pharmaceuticals公司从Advicenne公司获得了该药的全球版权。（详见BioWorld Science，2016年2月24日；Primex Pharmaceuticals公司新闻稿）。

2018年9月4日，TACI蛋白有望用于心力衰竭的诊断

跨膜活化子和CAML作用子（TACI）又称为TNFRSF13B，是一种APRIL/BAFF受体，在B细胞存活和分化以及T细胞活化和炎症调节中发挥着重要作用，而它作为心力衰竭的一个可能的生物标志物的作用还没有被研究。有研究人员采用ELISA法测定了三组受试者的可溶性TACI水平，分别是：健康人（n = 141）、心导管术患者（n = 16）和急性呼吸困难合并急性失代偿性心力衰竭 患者（ADHF, n = 541）。

研究发现，正常个体的TACI水平随着年龄的增长而略有增加。心导管术患者的TACI清除主要由心脏完成，次要清除位点是肾脏。而正常个体与ADHF患者的TACI水平差异显著（P = 0.004），ADHF患者TACI水平偏高，中位水平为52 pg/mL，其他人群的中位值34 pg/mL （P = 0.01）。其中，缺血性起源的ADHF患者的TACI水平明显高于其他起源的ADHF患者（P = 0.006）。经logistic回归分析，TACI被认为有望作为一年内新发心力衰竭的预测因子。（Pemberton, C.J. et al. ESC Congr (Aug 25-29, Munich) 2018, Abst P2791）。

2018年9月28日，FDA批准Vizimpro用于EGFR突变的转移性NSCLC一线治疗

FDA近日批准了辉瑞公司的激酶抑制剂Vizimpro（dacomitinib），用于表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21发生L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。Dacomitinib的安全性和有效性在ARCHER 1050临床研究中得到了证实，这是一项多国多中心，开放标签的随机研究，研究对象是具有上述突变的无法切除的转移性NSCLC患者（ClinicalTrials.gov编号NCT01774721）。

在主要终点方面，经独立放射学中心检测， dacomitinib的无进展生存（PFS）与吉非替尼相比有统计学意义的改善。Dacomitinib组的PFS中位数为14.7个月，吉非替尼组为9.2个月。Dacomitinib最常见的不良反应（>20%）主要为腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲亢（64%）、口腔炎（45%）、食欲下降（31%）、皮肤干燥（30%）、体重下降（26%）、脱发（23%）、咳嗽（21%）和瘙痒（21%）。27%的受试者出现了严重不良反应，最常见的（>= 1%）是腹泻（2.2%）和间质性肺病（1.3%）。Vizimpro在今年早些时候被FDA授予了优先审查资格，用于带有EGFR 激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。（辉瑞公司新闻稿）。

图为Dacomitinib结构

2018年9月21日，QCA-570在临床前白血病模型中具有有效性和安全性

密歇根大学的研究人员发现了一种新颖的强效蛋白水解剂QCA-570，能够靶向PROTAC嵌合体的溴结构域和额外末端结构域（BET）。科学家从一类新型的[1,4]oxazepines类BET抑制剂开始，经过后续的合成及对PROTAC 降解的活性评价后，最终发现了QCA-570。在体外实验中，QCA-570可以抑制人急性白血病细胞系的细胞生长，在pM级别的浓度下，化合物对MV4;11、MOLM-13和RS4;11细胞系的IC50值分别为8.3，62和32 pM。此外，在0.5 nM浓度下，QCA-570能够诱导RS4细胞中的BRD2、BRD3和BRD4蛋白完全降解。

在体内评价中，QCA-570在RS4;11和MV4;11的异种移植模型中显示了抗肿瘤作用，两种模型的肿瘤增殖出现了完全和持久的抑制。应用QCA-570治疗的动物体重几乎没有下降，也没有发生其他毒性反应。综上所述，QCA-570在体内可耐受的剂量下具有良好的疗效，是目前已有报道的最有效的BET降解剂。（Qin, C. et al. J Med Chem 2018, 61(15): 6685）。

图为QCA-570结构

2018年9月5日，Tesaro公司用于治疗NSCLC 的新药Zejula将开展JASPER研究的第二阶段

Tesaro公司启动了JASPER研究的第二阶段，旨在评估Zejula（niraparib）与PD-1抗体联合应用于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效（ClinicalTrials.gov编号NCT03308942）。推进该试验的决定是基于在初期研究中，该药达到了既定的治疗效果，在其治疗的16例表达PD-L1的NSCLC患者中，14例进行了效果评估。其中有9例达到了RECIST标准的客观缓解，所有14例患者都出现了肿瘤缩小。在该试验的第二阶段，另外招募的36名患者将接受Zejula联合TSR-042 （dostarlimab）的治疗，TSR-042是该公司的一种抗PD-1抗体。在肺癌中，TSR-042作为单一疗法正在进行名为GARNET的研究，用于化疗后疾病进展且初次使用PD-(L)1疗法的患者；并与TSR-022（Tesaro的抗TIM-3抗体）联合，在AMBER研究中被用于治疗抗PD-(L)1治疗后进展的晚期NSCLC患者。（Tesaro公司新闻稿）。

图为Niraparib结构

2018年9月18日，FDA解除对XMT-1522的部分临床暂停

Mersana Therapeutics公司宣布，FDA已解除了对XMT-1522的I期临床研究的部分临床暂停（partial clinical hold），这是一个针对HER2表达肿瘤的dolaflexin–抗体偶联药物（ADC）（ClinicalTrials.gov编号NCT02952729；详见2018年7月20日的BioWorld Science）。Mersana与FDA就该研究的变化达成一致，包括增加监测及排除晚期肝损害患者。尽管Mersana的另一个靶向NaPi2b抗体的dolaflexin ADC（XMT-1536）并不在此次临床暂停中，但该公司也同时决定对XMT-1536的临床协议进行类似的修改（ClinicalTrials.gov编号NCT03319628）。此外，这两个临床试验的给药方案也将重新评估。XMT-1522试验将以每4周一次的剂量方案开始，该方案已经在XMT-1536临床试验的前期探索并实施，以便能够比较相关剂量对安全性、有效性和药代动力学的影响。该公司还可能评估额外的治疗方案。XMT-1536的临床数据预计将在明年上半年发布。（Mersana Therapeutics公司新闻稿）。

2018年9月27日，Vaccibody 公司发表VB10.16免疫疗法的I/IIa期研究的6个月中期阳性结果

Vaccibody公司宣布了名为VB C-01的临床研究IIa期部分的6个月中期阳性结果（ClinicalTrials.gov编号NCT02529930）。该开放标签的多中心的I/IIa期试验是VB10.16免疫疗法的首次人体剂量试验，用于治疗由人乳头瘤病毒16（HPV16）引起的高级别宫颈上皮内瘤变（CIN2-3级）。共招募18例CIN2-3级的患者。其中1例患者退出了治疗，其余患者在第0周、第3周、第6周和第16周分别接受了4次剂量为3毫克的VB10.16的治疗。

IIa期试验的主要目标是评估VB10.16的安全性和耐受性，次要目标是评估外周血中T细胞介导的免疫反应，并通过CIN评级和HPV清除水平来评估早期疗效。该疫苗通过无痛注射系统PharmaJet Stratis注射。中期结果表明，四剂VB10.16在研究的I期和IIa期耐受性良好。无预料之外的不良事件或严重不良事件报告，最常见的不良事件是短暂的轻微到中等的注射部位反应。外周血的免疫学分析显示，17例患者均有强烈的HPV16特异性T细胞免疫应答，其中16例患者对疫苗中使用的两种抗原（HPV16蛋白E6和E7）均有应答。1名患者由于基线反应强烈，因此没有被疫苗进一步诱导。

这些结果为Vaccibody的DNA疫苗技术提供了概念验证，证明了其能够产生快速、强烈和持久的免疫反应。1例患者在4个月时进行了宫颈锥状切除，因此在6个月时无法进行评估。其余16例患者中有15例在6个月时出现13例部分应答和2例完全应答，另1例病情稳定。14例患者在6个月的阴道镜检查中发现病变减小，中位减小50%。其中8例患者在组织病理学上退回到CIN 1级或无疾病状态，8例患者在6个月以内没有退到CIN 1级。6例患者显示了PD-L1的上调，这可能延迟或抑制了受感染细胞的清除。这些患者中有3人长期与其他高危HPV毒株合并感染，其中1人已清除HPV16。在4个月时进行第4次接种疫苗可显著提高T细胞反应，在6个月时反应最强。该研究将在首次接种疫苗后的12个月后监测病灶大小和CIN级别的消退，这些数据将于2019年第一季度公布。（Vaccibody 公司新闻稿）。

2018年9月14日，Natera与BMS达成协议将在Opdivo试验中使用Signatera ctDNA检测技术

Natera公司与BMS公司达成协议，将在一项非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究中使用Natera的Signatera定制循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术，来筛选在手术切除后具有最小残留疾病（MRD）的患者，以接受有或无Opdivo（nivolumab）的辅助治疗。在Natera公司根据临床实验室改进修正案（CLIA）完成其ctDNA检测方法验证的前提下，第一个病人预计将在明年入组。

本研究是第一次使用Signatera ctDNA检测技术辅助NSCLC治疗的前瞻性临床试验。最近的一项研究表明，该检测技术能够检测残留病灶，评价治疗响应，并能比早期NSCLC的治疗标准提前11个月发现肿瘤的复发，具有93%的敏感性和零假阳性。基于先前披露的研究者发起的包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和膀胱癌在内的研究结果，Natera已与多家公司签署合作协议，为该技术应用于多种肿瘤的临床验证奠定了基础。Signatera方法不同于目前可用的液体活检方法，它能够为每位患者提供量身定制的血液检测，以匹配个体肿瘤组织中的突变，最大限度地提高灵敏度和特异性。今年发表的研究显示，该技术在膀胱癌和结直肠癌的研究取得了成功，ctDNA的中位检测时间分别为4.3个月和7.9个月，领先于临床复发检测。（Natera公司新闻稿）。

2018年9月26日，EZH2可作用肺动脉高压的生物标志物

来自Laval大学的研究人员评估了组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2在肺动脉高压（PAH）中的作用。从PAH患者身上分离的肺组织、肺动脉切片和肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）中的EZH2表达量均比对照组增加，在PAH大鼠模型的PASMC中也有相似的趋势。EZH2的抑制能够阻断PAH-PASMCs细胞增殖并诱导凋亡，而抑制PAH-PASMCs中过表达的BRD4能够降低EZH2的表达。对PAH-PASMCs中EZH2敲除的蛋白组学分析表明，EZH2在PAH-PASMCs的线粒体功能异常中起关键作用。最后，一项右心室重构的体内实验表明，右心室的EZH2上调抑制了适应性右心室肥大症状。综上所述，这些发现提示EZH2在肺动脉高压中过表达，且与PASMCs的促增殖和抗凋亡表型关系密切。（Habbout, K. et al. 28th Annu Congr Eur Respir Soc (ERS) (Sept 15-19, Paris) 2018, Abst PA3925）。

2018年9月4日，MedImmune公司发表新的抗心力衰竭融合蛋白专利

MedImmune发现了新型的松弛素（relaxin）融合多肽，它包含一个与relaxin 2（RLX2）A链相连的免疫球蛋白Fc区域，再通过链接子融合到relaxin B链上，有望用于治疗心力衰竭。代表产品Fc_hRLX2_15-15AA是一种Fc融合蛋白，由人类lgG1的Fc区域、15个氨基酸组成的连接子(GGGGS)3、relaxin 2A链、第二个15个氨基酸连接子(GGGGS)3和relaxin 2B链融合而成，在CHO细胞中表达。Fc_hRLX2_15-15AA能够刺激cAMP的产生，在细胞cAMP检测中的EC50值为9.84 x 10(-10) M。它还能够显著的诱导人单核细胞（THP-1）的血管内皮生长因子表达。Fc_hRLX2_15-15AA可以分别激活人或小鼠的RXFP1和人的RXFP2受体, EC50值分别为1 .84 x 10(-9)、1 .51 x 10(-9)和≥9.32 x 10(-6) M，从而刺激CHO细胞产生cAMP。药代动力学分析显示，Fc_hRLX2_4-15AA在大鼠体内静脉注射和皮下注射的t1/2分别为3.59 h和3.75 h。在另一项药代动力学研究中，Fc_hRLX2_4-15AA（6 mg/kg）在小鼠体内的皮下注射半衰期比静脉注射半衰期延长了约26.5%。该融合蛋白在人和小鼠之间表现出交叉反应性，与Fc的融合不影响此交叉反应性。C57BL/6J小鼠用异丙肾上腺素（15mg/kg/天）处理后，心肌肥厚和纤维化明显增加，同时HW/TL和胶原蛋白含量增加。而用Fc_hRLX2_15-15AA（30 mg/kg, 1周）与异丙肾上腺素（15mg/kg/天）同时处理小鼠，可显著降低上述效应。（详见专利WO 2018138170）。

2018年9月13日，纳米载体表面抗体预吸附能够克服生物分子电晕

纳米载体通常可以通过化学共价与靶向性的抗体或配体连接，用于将到靶器官或细胞。然而，当纳米载体暴露在血浆等生物液体中时，常会由于吸附蛋白质发生电晕形成“蛋白冠”，阻碍纳米颗粒的靶向功能。德国Gutenberg-University Mainz的研究人员最近的研究证实，若预先将特定抗体或配体吸附到纳米载体表面，便能够克服蛋白冠的形成，实现载体的靶向功能。

数据表明，在pH=6.1时对表面带有羧基基团的聚合物纳米粒子进行抗体的物理吸附，预吸附的抗体随着时间的推移保持了功能，没有被完全交换或被电晕覆盖，相比之下，偶联抗体受这种保护的影响更大。抗体吸附是一个依赖于pH的过程。此外，与对照颗粒相比，抗体吸附能改善靶细胞在所有浓度下的吸收。该策略能够扩展到表面修饰的聚合物纳米颗粒，甚至扩展到由羟乙基淀粉制成的可生物降解的纳米载体上，并用于递送小的生物活性蛋白。综上所述，抗体预吸附是一种多功能、高效和快速的将靶向物附着在纳米载体表面方法。复杂蛋白环境和不同的缓冲条件对该方法的影响将会进一步研究。（Tonigold, M. et al. Nat Nanotech 2018, Advanced publication）。

2018年9月18日，CRISPR Therapeutics和ViaCyte就基因编辑同种异体用于治疗糖尿病达成合作

瑞士CRISPR Therapeutics和美国ViaCyte宣布就共同开发用于治疗糖尿病的基因编辑同种异体疗法达成协议。ViaCyte公司的主导产品PEC-Direct目前正在进行临床评估，它使用了一种非免疫保护的传递装置，内置于皮下并直接通过血管进行细胞治疗。该技术目前正在被用于开发治疗1型糖尿病急性并发症的疗法。CRISPR基因编辑技术提供了一种保护移植细胞免受患者免疫系统伤害方法，即对用于产生胰脏细胞的的免疫调节基因进行体外编辑。根据协议条款，两家公司将共同寻求开发一种免疫逃逸的系，作为开发异体衍生产品的第一步。在完成上述研究并确定候选产品后，将共同承担全球开发和商业化的责任。ViaCyte将获得由CRISPR提供的现金或股票共1500万美元。在某些特定情况下，ViaCyte公司还可获得额外的1000万美元的可转换本票。（CRISPR Therapeutics公司新闻稿）。

2018年9月6日，Enanta Pharmaceuticals公司发表新型的NR1H4激动剂专利

Enanta Pharmaceuticals公司合成了一系列胆酸衍生物，作为胆酸受体NR1H4激动剂，有望用于治疗慢性肝病、胃肠病、肾病、心血管病和代谢性疾病等。在荧光素酶报告试验中，代表化合物对CHO细胞的NR1H4受体显示出激动活性（EC50 < 1 nM）。（详见WO 2018152171）。

图为WO 2018152171中代表化合物的结构

2018年9月21日，Pharming 公司收到FDA关于Ruconest的完全回复信

Pharming公司收到FDA关于新药Ruconest补充BLA的完全回复信。该申请试图将对遗传性血管性水肿（HAE）患者的预防加入适应症范围。2017年11月，在完成Ruconest对HAE预防作用的临床试验并得到FDA的反馈后，Pharming公司提交了该补充BLA申请（详见2017年11月27日的BioWorld Science）。这项II期研究包括了一个开放标签试验和一个随机双盲安慰剂对照试验，共进行为期4-8周的治疗以证明该药的疗效和安全性。2018年1月，FDA基于该申请已经足够完整对该II期研究数据进行了实质审查（详见2018年1月17日的BioWorld Science）。然而，根据审查结果，FDA要求进行更多的临床试验，以进一步评估Ruconest在预防疾病方面的有效性。（Pharming公司新闻稿）。

2018年9月17日，Pirfenidone吸入剂的临床I期数据公布

Avalyn制药公司的研究人员在健康志愿者、吸烟者和特发性肺纤维化（IPF）患者中进行了pirfenidone（吡非尼酮，GP-101）雾化剂的临床I期剂量爬坡研究。该吸入制剂设计目的是提供有效剂量的化合物，同时避免全身暴露和口服造成的不良事件。在大鼠中进行的临床前研究测试了该制剂的有效性。

每日或每周一次的大鼠给药后，在呼吸道上皮液（ELF）中检测到30s的快速半衰期，表明治疗肺损伤的有效性是由于Cmax而不是AUC。狗和大鼠的28天毒理实验表明该药安全性良好；在绵羊模型中观察到半衰期为8-9分钟。I期研究共有44名受试者被分为6组（安慰剂组每组2人；给药组每组6人）。1-3组依次接受单次剂量25、50或100 mg的药物，4组接受100 mg给药后进行支气管肺泡灌洗用以测量ELF的药物浓度，5组和6组分别为吸烟者和IPF患者组成，均接受100 mg剂量。该制剂为12.5 mg/mL的吡非尼酮，150 mmolNaCl和糖精（掩盖苦味）组成，通过PARI eflow电子雾化器输送。

安全性结果显示，在各自队列中的相关不良事件分别为3、3、3、1、1和2例，大多为中度或轻度。主要不良事件为咳嗽（n = 1、1、3、1、1和1)。大多数不良事件发生在IPF组，他们中有1例轻微咳嗽，眩晕和嘶哑，1例中度头痛。用药对FEV2和血氧测定无影响。药代动力学数据显示，在尿液中回收的羧基pirfenidone占据了98%的pirfenidone代谢产物，全身吸收率平均为45%（在最初的两个6h测定）。Ae0-24h分别为10.4、11.1、49.0、40.2、46.7和42.2；平均Cmax为202、292、803、1370、1016和1026 mcg/mL；平均t1/2分别为2.48、3.21、2.34、2.53、2.01和3.87h。吸入剂的平均ELF Cmax为135.9 mcg/mL，平均AUC为54.5 mg.h/L，而口服制剂分别为3.9 mcg/mL和29.7 mg•h/L，即吸入剂的AUC为口服的180%，Cmax大约是口服剂的35倍。100 mg吸入剂的体外IC50约为25 mcg/mL，体内ED50约为100 mcg/mL。在血浆中，吸入剂的Cmax和AUC均远低于口服（1.7 vs. 7.9 mcg/mL和4.0 vs. 59.3 mcg.h / L）。

在暴露量方面，吸入剂的全身暴露量仅有口服剂的1/16（40 vs. 680mg），吸收率也更低（约40% vs. 85%）。这些数据在IPF患者和健康受试者中是相似的，数据可以用来预测IPF患者的ELF水平。上述数据支持吸入剂吡非尼酮作为IPF患者的安全有效的治疗方案。（Montgomery, A. et al. 28th AnnuCongrEurRespirSoc (ERS) (Sept 15-19, Paris) 2018, Abst OA266）。

图为Pirfenidone结构

2018年9月27日，新开发的ISOD小鼠模型可用来模拟人类疾病

许多代谢类疾病，如亚硫酸盐氧化酶缺乏症（ISOD）或钼辅因子缺乏症（MoCD），已知会对大脑产生影响，甚至与早逝有关。ISOD是由编码亚硫酸盐氧化酶的SUOX基因突变引起的。这种酶是依赖钼辅因子的，在半胱氨酸和H2S的分解代谢过程中将亚硫酸盐解毒为硫酸盐。研究人员利用CRISPR/Cas9技术建立了ISOD小鼠模型（SUOX-knockout mouse model [SUOX ko/ko]），研究了ISOD对半胱氨酸和H2S代谢的影响。实验观察到SUOX ko/ko小鼠的寿命缩短至9天，体重和生长停滞在3g。MRI扫描显示其脑容量减少，脑形态改变。脑内参与半胱氨酸代谢的酶表达水平无变化，而肝、肾内的半胱氨酸双氧酶和天冬氨酸转氨酶表达发生变化。（Kohl, J.B. et al. AnnuSympSoc Study Inborn Errors Metab (SSIEM) (Sept 4-7, Athens) 2018, Abst P-141）。

2018年9月12日，双效sHE抑制剂 / PPAR-gamma激动剂对大鼠代谢综合症和糖尿病有治疗作用

代谢综合症是世界范围内影响心血管发病率和死亡率的普遍疾病，并与肥胖、高血压、高脂血症和胰岛素抵抗有关。此外，代谢综合症患者罹患2型糖尿病、肾病和肝病的风险也更高。

在最近的一项研究中，来自威斯康辛医学院和法兰克福大学的研究人员在临床前动物模型中对化合物RB-394进行了评估。RB-394是一种新型分子，具有对抗代谢综合症和2型糖尿病的双重作用。它是一种新型的双调制器，可作为可溶性环氧化物水解酶sHE的抑制剂和PPAR-gamma激动剂。在代谢综合症的自发性高血压大鼠模型中，RB-394可以预防高血压、高脂血症、胰岛素抵抗和肾损伤。口服化合物10 mg/kg持续8周，能够改善2型糖尿病ZSF1大鼠模型的血糖稳态，降低高脂血症、血压、肝硬化和肾损伤。

相反，依那普利（10mg/kg每天）对ZSF1大鼠的糖尿病、高脂血症和肝功能不全症状无积极作用。RB-394还可以改善肥胖糖尿病ZSF1大鼠的糖尿病肾病，而依那普利的作用微弱。综上所述，新型双效的sHE抑制剂 / PPAR-gamma激动剂RB-394有望用于靶向治疗代谢综合症及其多种危险因素，同时或可作为降糖剂治疗糖尿病及其并发症。（Khan, M.A.H. et al. Diabetologia 2018, Advanced publication）。

图为RB-394结构

2018年9月7日，PI3Kdelta与自身免疫相关

磷脂酰肌醇4,5二磷酸激酶3催化亚基（PI3Kdelta）会在某些癌症中过度活跃，是FDA批准的慢性淋巴细胞白血病药物Zydelig（idelalisib，吉利德公司）的作用靶点，也是药物duvelisib（Verastem）的靶标之一，该药目前正在被FDA优先审评用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤。然而，PI3Kdelta的某些点突变会导致免疫缺陷的“PI3Kdelta活化综合征”(APDS)。美国国家人类基因组研究所的科学家已经解开了该疾病导致T细胞和B细胞功能缺陷的分子机制。研究小组发现，APDS的特征是辅助性T细胞和生发中心B细胞的数量增加，由此产生的异常免疫反应伴随着对肠道细菌的反应增加以及共生微生物刺激的自身抗体的广泛增加。研究结果表明，尽管寄主的体液免疫受到共生菌群的刺激，但适当的调控PI3Kdelta对于寄主的体液免疫是至关重要的。（Preite, S. et al. Nat Immunol 2018, 19(9): 986）。

2018年9月5日，中国医究开发中心发现新型的BTK抑制剂

中国医究开发中心发现了一类新型的吡咯并杂芳基类BTK抑制剂，有望用于治疗炎症，肿瘤和自身免疫系统疾病。代表化合物BTK-030（30 mg/kg ，隔日口服21天）在二型胶原诱导的DBA/1J小鼠中能够显著降低关节炎评分。（详见WO 2018145525）。

图为BTK-030结构

2018年9月25日，Thiomannosides：一种新的口服FimH抑制剂，用于治疗泌尿道感染

尿路感染主要由尿路致病性大肠杆菌（UPEC）引起，在世界范围对妇女构成重大的健康负担，每年报告的病例约2000万例。由于复发性感染的日益流行和耐抗生素菌株的出现，迫切需要新的治疗方法。第一三共制药公司日前报道了一类thiomannosides化合物作为口服有效的FimH抑制剂的合成和活性评估。FimH是一种甘露聚糖特异性凝集素，位于细菌菌毛顶端，介导细菌在尿路上皮的初始粘附。目前报道的几种FimH抑制剂均有低血浆暴露和低生物利用度等缺点。新型化合物含有S-糖苷键，在口服给药时能够改善小鼠的代谢稳定性和血浆暴露量。其中，代表化合物I能够抑制生物膜的形成并破坏预形成的生物膜。此外，化合物I在小鼠模型中显示了尿路感染的预防效果。综上，这类新型的FimH抑制剂具有良好的物理化学性质、药代动力学特征以及在小鼠模型中的活性，有望进行进一步开发。（Sattigeri, J.A. et al. Bioorg Med Chem Lett 2018, 28(17): 2993）。

代表化合物I的结构

2018年9月19日，FDA批准Utility公司的mecillinam和pivmecillinam进入临床研究

FDA已经批准了美西林（注射用，mecillinam）和匹美西林（口服前药，pivmecillinam）的IND申请，用于治疗复杂性尿路感染（cUTI）和非复杂性尿路感染（uUTI）。今年5月，Utility公司与Leo Pharma公司就mecillinam和pivmecillinam的全部数据签署了独家授权协议，这两种药物已在欧洲使用了超过40年。这两种药物都已被FDA指定为复杂性尿路感染适用的合格传染病产品（QIDP），匹美西林同时被指定为非复杂性尿路感染适用的QIDP。（Utility公司新闻稿）。

上图为匹美西林盐酸盐结构

上图为美西林结构

2018年9月12日，Filgotinib用于治疗类风湿性关节炎的FINCH 2临床试验达到主要终点

吉利德公司与Galapagos公司宣布一项针对药物Filgotinib的名为FINCH 2的全球性、随机、有安慰剂对照的III期研究达到了主要临床终点。该药拟用于经生物制品治疗未愈的成人中度到严重活跃的类风湿性关节炎。

其主要终点为治疗12周达到美国风湿学会20%缓解（ACR20）的患者比例（filgotinib 100 mg组：57.5%；filgotinib 200 mg组：66.0%；安慰剂组：31.1%）（详见ClinicalTrials.gov编号NCT02873936）。在第12周和第24周，每天服用一次filgotinib 100或200mg的患者组与安慰剂组相比，达到ACR50、ACR70、低疾病活跃性（LDA, DAS28[CRP] ≤3.2）和临床缓解（DAS28[CRP] < 2.6）的患者比例显著更高。

Filgotinib在试验中表现了良好的耐受性，与之前的试验相比没有新的安全风险出现。治疗相关的不良事件和严重不良事件多为轻度或中度。安慰剂组、100mg组和200mg组分别有3.4%、5.2%和4.1%的患者发生严重不良事件。由不良事件而终止试验的患者比例在各个组中也相似。Filgotinib每组中均报告了2例无并发症的带状疱疹。100mg组发现2例不良心血管事件，安慰剂组有1例蛛网膜下腔出血，100 mg组有1例心肌缺血。200 mg组有1例非严重视网膜静脉阻塞，无深静脉血栓或肺栓塞报告。该研究中没有死亡、恶性肿瘤、胃肠道穿孔或包括活动性结核病在内的机会性感染报告。此外，正在进行的FINCH 1和FINCH 3试验将用于探索filgotinib在其他类风湿关节炎患者群体中的应用（ClinicalTrials.gov编号NCT02889796和NCT02886728）。（Gilead Sciences公司新闻稿）。

图为Filgotinib结构

2018年9月25日，EPI-589用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的II期研究显示脑脊液和血浆生物标志物改善

BioElectron Technology公司最近完成了EPI-589针对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者的IIa期临床试验（ClinicalTrials.gov编号NCT02460679）。这项开放标签的研究旨在评估EPI-589在接受过药物治疗的ALS患者中的安全性、耐受性和药理学。

此外，该试验旨在识别与ALS相关的中枢神经系统和血液生物标志物、治疗靶标和作用机制。共有21名受试者在美国的3个地点进行了研究。受试者用30天建立起基线生物标志物和临床状态，然后使用EPI-589治疗90天，停药后再随访3个月。本研究达到了安全性和耐受性的主要终点，没有药物相关的严重不良事件或剂量相关的毒性问题。药物治疗与脑脊液（CSF）和已知与神经炎症和ALS疾病进展相关的血浆生物标志物的显著改善有关。一系列的临床评估进一步表明，药物治疗能够有效的减慢由ALS功能评分量度的疾病进展，此外还能改善患者的握力和吞咽能力。

目前正在计划与安慰剂组进行更长期的后续试验以明确临床获益。EPI-589是一种新型口服小分子化合物，它靶向在炎症调节和程序性细胞死亡过程中至关重要氧化还原酶系。该药正在与Sumitomo Dainippon Pharma公司合作开发，用于治疗成人神经退行性疾病，Sumitomo Dainippon拥有该化合物在日本和北美的许可权。此外，BioElectron公司的主要临床化合物EPI-743（vatiquinone）正处于治疗线粒体疾病的晚期临床开发阶段。（BioElectron Technology公司新闻稿）。

图为Vatiquinone结构

科睿唯安对本文的全部内容以及可能附带的全部资料拥有全部知识产权，并受法律保护。网络转载、编译及其他商业使用请联系市场部：yili1@Clarivate.com