【摘要】随着近年来中国临床研究的快速增长，研究者发起的临床研究（IIT）成为关注热点。与药企资助的临床试验相比，限于研究者的经验和法规环境等因素，IIT的实施面临很多实际困难。为了解我国医疗机构中对IIT项目的管理现况，笔者通过网络问卷的方式对来自于231家医疗机构的259位国内医疗机构相关管理部门和临床一线的工作人员进行调查，分别涉及临床研究的审评、资金来源、项目管理、伦理审批、研究助理管理等方面数据，并对部分问题进行了交叉分析。从调查结果可见，目前中国的IIT项目在资金支持、专职人员配备和法规健全等方面有较大发展空间。
【关键词】研究者发起的临床研究；问卷调查；研究人员；机构管理小组
［中图分类号］R19.0［文献标志码］A
近年来，我国临床研究的数量呈现高速增长。从国内外两大临床研究注册网站（www.clinicaltrial.gov/和www.chictr.org.cn）登记的项目显示，不仅是注册类新药、新器械、体外诊断试剂临床试验增多，而且由非药企实体、不以新产品注册为目的的上市后研究也占据相当数量。截止2018年2月20日，www.clinicaltrial.gov/上注册的266538项研究中，有11318项由中国研究者发起或参与；中国临床试验注册中心网页www.chictr.org.cn已注册的各类临床研究总数为14477项。这些研究中，大部分由医疗机构的临床医生，即研究者发起，因此国际上将其称为“由研究者发起的临床研究”（investigatorinitiatedtrial，IIT）。IIT的研究范围通常是制药企业申办的研究（industrysponsoredtrial，IST）未涉及的领域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市药物新用途等。IIT与IST并行，互为补充，才能更好地推进药物研究的深度和广度，更多地获得研究数据，为循证医学提供依据。事实上，由于是研究者发起，IIT往往更贴近临床患者需求，解决企业不愿涉及的领域，如对现有诊断、治疗手段的对比，上市产品的新用途等，因此对于很多患者，尤其是罕见病、肿瘤患者，是非常有益的。另外，高质量的IIT数据还可以作为报批资料，支持新适应证的批准，进而造福广大患者。
然而，与IST相比，IIT在实际操作中面临不少问题，包括研究设计、研究方案的撰写、经费的来源、试验项目的管理、伦理审查以及研究助理的聘用等，为了解我国医疗机构中IIT的管理实施现况，特发起本调查，供业内同行参考。IIT研究定义、分类及涉及的相关法规IIT是指由研究者发起或承担的，对已上市的药品、医疗器械或诊断试剂等开展的临床研究。通常，IIT可以有不同的分类方式，每种分类侧重点有所不同，适用于不同的管理重点。比如根据IIT的资助情况可分为无资助、部分资助、全额资助；根据知识产权归属可分为享有完全知识产权、部分知识产权、无知识产权；根据研究设计类型可划分为干预性研究（随机对照/配对/交叉对照/非对照等）、诊断性研究（有创/无创）和观察性研究（描述性研究/队列研究/病例对照研究等）；根据适应证范围又可分为适应证范围内研究、增加适应证研究；根据研究风险可分为低风险（观察性研究）、中等风险（介于低风险和高风险之间的研究）、高风险（超适应证干预性、老年患者）等类别。
欧美国家对IIT研究的管理法规和经验相对成熟。如果用于新适应证申请的IIT，即IND（investigationalnewdrug）-IIT试验也归为新药临床试验管理；如果为Non-IND的IIT，则由所在大学和医院的学术机构自行管理，但知情同意过程需符合美国联邦法规21CFR56和50。欧盟国家对IIT的管理更趋于严格和保守，所有干预性研究都必须向所在成员国药政管理部门递交申请；虽然后续简化了一些由研究者发起、非商业性研究的审批流程，但具体实施中仍然存在较多争议，因此对IIT的管理仍然较为严格。目前，我国暂无太多针对IIT的相关法规，但基本模式类似于美国，2014年10月16日国家卫生和计划生育委员会（简称国家卫生计生委）、国家食品药品监督管理总局（CFDA）和国家中医药管理局联合发布了《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》，对医疗卫生机构做好临床研究管理、规范临床研究行为等方面提出了框架性要求，是我国在IIT项目管理方面的一个进步。2016年10月12日国家卫生计生委发布并于2016年12月1日生效的《涉及人的生物医学伦理审查办法》也是对所有生物医学研究，包括IIT项目的伦理审查提供了法规上的保障，是IIT项目管理上的重要里程碑。
调查问卷
1、调查目的
鉴于我国IIT项目的蓬勃发展，学术机构及医疗单位对IIT的日渐重视，为了解目前国内医疗机构中IIT项目管理现状，由笔者发起本调查。
2、调查问卷构成、问题分布及涉及范畴
调查问卷由1道填空题，21道单选题，1道多选题构成，涉及IIT研究管理的各方面。根据调查问卷设计的一般原则，本问卷共分为四个版块：（1）第一版块了解受访者所在医疗机构一般状况（Q2-Q6），第1题为了解受访者来源单位并避免企业或非医疗机构人员误填，特请受访者填写所在单位名称，加以甄别；其余问题包含受访者所在医院性质、医院床位规模和是否为CFDA认定具备开展新药临床试验资格的机构。（2）第二版块主要考察开展IIT项目状况及配套（Q7-Q9），包含是否开展IIT项目及开展数量、是否有负责IIT项目管理部门、是否针对IIT项目制定了相关的制度/SOP。（3）第三版块收集IIT项目的管理状况（Q10¬Q16），包含是否对IIT项目进行立项审评及审评方式、是否对IIT项目进行伦理审评、伦理委员会对IIT项目的评审标准与新药试验项目是否相同、是否对IIT项目进行质量管理、是否对IIT项目数据进行中心化数据库管理及管理方式、是否为IIT项目统一购买保险、是否在公共认可平台进行IIT项目的注册。（4）第四版块侧重于IIT项目的鼓励与支撑（Q17-Q23），包含是否设立专门的“临床研究基金”资助IIT项目、是否有专职的临床研究助理（CRC）/研究护士参与IIT项目、研究经费对聘用人员（如CRC）劳务费支付比例、对主持或参与临床研究的医护人员是否有奖励、IIT项目与学科发展的相关性、医护人员对开展IIT项目是否有兴趣、目前在中国开展IIT项目的短板有哪些。
3、调研方法
采用“问卷网”（
www.wenjuan.com/）提供的免费问卷制作与发布功能，将设计好的调查问卷逐条导入系统中，制作成为可发布、使用移动端或电脑端在线填写的电子问卷。电子问卷发至5个微信群，成员近1500人的临床研究专业讨论群开展调研。由于本次受访者为医疗机构人员，因此投放问卷后特别发送信息提醒非医疗机构人员，如医药企业、临床研究合同组织等不需参与调研。
4、调查结果
4.1调查时间范围
本问卷调查时间为2016年12月8日-20日。
4.2受访者职业与地域分布
收到合格问卷259份，受访者来自于231个医疗机构，其中大部分从事药物临床试验管理、科研管理部门工作人员，少部分为临床一线的研究者。根据系统显示，问卷平均填写时间为6分22秒。本次调研共涵盖29个省、自治区和直辖市，其中广东省受访人数最多，共54人（21%）；其次为上海市，共24人（9%）；江苏省21人（8%），北京市18人（7%），福建省和浙江省分别为13人（各5%），广西省10人（4%），天津市、湖南省和山东省各8人（3%），其余省份和地区共80人（31%）。
4.3调查问卷问题结果汇总
全部受访者均完成了23个问题的回答。
从调查问卷的第一版块可知，受访者中140人（54.1%）来自于大学附属医院，其次以省/市属公立医院为主，仅16人（6.2%）来自于部队和私立医院；受访者中243人（93.8%）来自三级甲等医院代表，且所有受访者均来自二甲以上的医院；从受访者所在医院专业性质可知，186人（71.8%）来自于大型综合医院，72人（27.8%）来自于专科医院；受访者所在医院床位数>2000张的103个（39.8%），1000~2000张的111个（42.9%），500~999张的29个（11.2%），小于500张的16个（6.2%）；另外，受访者中只有18个（6.9%）医疗机构暂无资质开展新药临床试验，而能开展的机构中，有49个（18.9%）在研新药项目超过100项，有57个（22.0%）在研项目50~100项，在研项目不足50项的有135个（52.1%）。
第二版块对IIT项目开展情况和管理部门设置的调查结果可知：239个（92.28%）受访者所在医疗机构开展了IIT研究，其中31个超过100项，20个介于50~100项之间，188个有开展但少于50项；但有明确IIT项目管理部门的医疗机构只有225家，且分别归属到药物临床试验机构办公室（以下简称机构办）（114个，44.0%）、科研科（89个，34.4%）、其他管理部门（8个，3.1%），设置独立管理部门的有14个，占5.4%；另外，为IIT项目制定了专门制度/SOP的58个（22.4%），无专门制度但沿用新药试验制度/SOP的136个（52.5%），没有相关制度/SOP的有65个（25.1%）。
第三版块对IIT项目的具体管理要素调查发现：IIT项目的立项决定由管理办公室决定的有107个（41.3%），由学术委员会审评的88个（34.0%），其中有统计学专家参与的占42.1%，不进行立项管理的有64个（24.7%）；IIT项目送伦理委员会审评的比例比较高，必须过的有230个（88.8%），不一定的有27个（10.4%）；IIT项目的伦理审评标准与新药试验项目相同的占48.6%，较为放松、易被批准的占43.6%，更加严格、不易被批准的占7.7%；受访机构中对IIT项目进行质量管理的有188个（72.6%），每年3~4次、每年1次、结题质控或抽查的各占一定比例；对IIT项目进行中心化电子数据库管理的机构有59个（占22.8%），其中仅有36个机构从受试者登记、随机开始，保留全程IIT数据、有统一电子数据收集系统（electronicdatacapturesystem，EDC）录入数据的5个、可做到最终数据库备案的18个；医院层面统一为IIT项目购买临床研究保险的仅21个，大部分还是由项目PI自行协商购置；对IIT项目的注册问题也进行了调研，知道临床研究需要注册的有134个（51.7%），明确注册途径和方式的仅38个。
第四版块在医疗机构对IIT项目的支持和配套部分调查的结果发现：医疗机构有专项经费支持IIT项目的有60个（23.2%），计划设立专项经费支持IIT项目的有39个（15.1%）；有聘请CRC/研究护士支持IIT项目的机构有184个（71.0%）；对于项目经费中可用于CRC聘用的比例也可看出，聘用人员劳务费不得超过总费用50%的有67个（25.9%），不限制比例的有192个；在研究团队成员给予成果奖励方面，IIT重要成果可作为晋升、资金奖励条件的53个（20.5%），仅给予资金奖励的有79个（30.5%），无鼓励政策的99个（38.2%）；对于IIT项目开展的意义，244个受访者均认为对医院学科发展非常必要或有一定促进作用；但表示会积极开展IIT项目的受访者仅54人，169人（65.2%）表示有兴趣但心有余而力不足；问及目前国内开展IIT项目的短板问题时，受访者表示“科研设计知识缺乏”、“没有足够的资金支持”、“项目管理问题多”、“法规、政策不明朗”以及“缺乏医院平台支持”均是存在的现况。
5、交叉分析结果
根据本次调查的基本数据，我们对结果进行交叉分析后得出以下几点。
5.1大学附属医院是开展IIT项目的主要力量
来自大学附属医院的受访者中，有134个表示该院均有IIT项目在开展，明显高于其他类别的医院；不过调查中也看出，大部分大学附属医院开展的研究数量还比较有限，94家（67.1%）机构在研IIT项目数量不到50项。在本次调查中，省/市属公立医院参与调查的有103个（39.8%），不开展IIT项目的比例为12.6%，比大学附属医院4.3%高。部队和私立医院在本次调查中所占比例不高，暂无法说明IIT项目的开展情况。
5.2医院床位规模与IIT项目的开展成正向趋势
医院床位规模和开展IIT项目情况在交叉分析中呈现正向相关趋势，即病床数越少的医院开展IIT项目也越少，床位较多的医院IIT项目也相应开展较多。根据受访者提供的数据，214个来自大型医院（床位数大于1000张）中，不开展临床研究的比例不到5%（10/214）；而床位小于等于1000张的医疗机构，此比例达到22%（10/45）。另外，尽管不开展临床研究的大型医院较少，但数据也显示，在研项目超过50项的也仅有48个（22.4%）。
5.3大学附属医院和专科医院的医护人员对IIT可能更感兴趣
由于近年来IIT项目的不断增多，因此本调查将医院性质与医护人员对IIT项目的兴趣结合起来进行分析发现，对IIT项目非常积极的54个受访者中，有37个（68%）来自于大学附属医院，其次省/市属公立医院的有16个（30%）。有兴趣，但感到“心有余而力不足”的受访者中，大学附属医院和省市属公立医院代表所占比例相似；尽管部队医院和私立医院的受访者总共只有14位，但均选择“心有余而力不足”项。此结果可能提示目前我国开展IIT研究的外部环境还有待改善。
本研究还分析了综合医院与专科医院在开展IIT项目上的兴趣异同。对IIT项目有兴趣（含“非常积极”和“心有余而力不足”）的223个受访者中，有156个来自综合医院，66个来自专科医院，尽管来自综合医院的受访者绝对数更多，但从所占比例可看出，综合医院受访者所占比例为83.9%（156/186），比专科医院的91.7%（66/72）低些，推测专科医院中医护人员对IIT项目开展可能更有兴趣。
5.4设立临床研究基金对IIT开展有明显促进作用
本调查显示有资金支持的60个机构中，对IIT开展有兴趣的比例占了95%（57/60）；而没有设立专项资金的199个机构中，对IIT开展有兴趣的占83.4%（166/199），且其中感到“心有余而力不足”者占83.7%（139/166）。由此可见，IIT的发展有专项资金支持尤为重要。
5.5大学附属医院对IIT成果给予更多奖励机会
本研究也对医疗机构给予IIT成果的认可方式进行了调查。132个表示所在医疗机构对IIT成果给予晋升优先和资金奖励的受访者，来自大学附属医院的比例较高为59.8%（79/132），省/市属公立医院其次，占37.1%（49/132）；在计划给予奖励的医院中，大学附属医院占54%（15/28），省/市属公立医院占36%（10/28）；46个来自大学附属医院和44个来自省/市属公立医院的受访者也表示该院暂无奖励计划，分别占32.9%（46/140）和42.7%（44/103）。
5.6 IIT项目由独立部门或机构办管理的医院对研究质量管理关注更多
本研究分析比较医疗机构对IIT项目进行质量管理的不同模式结果发现，有118个受访者表示IIT项目会被检查或质控，但是能够做到“每年3~4次质控/年度质控/结题质控”的医院，主要是由独立管理部门或机构办管理占多数（72.9%，86/118）。在259个受访者中，有71个受访者（27.4%）表示所在医疗机构对IIT项目完全不进行质量管理，有34个受访者（13.1%）表示所在医疗机构并无部门对IIT项目进行质量管理。讨论与展望临床研究是解决临床科学问题的工具和途径，其结果是推动临床医学进步的动力和证据。根据www.clinicaltrials.gov和www.chictr.org.cn两大临床研究注册网站的数据显示，中国发起和参与的临床研究数目近年来迅猛增长。如何开展高质量的临床研究，进行良好的项目管理，特别是IIT项目的政策支持、专业人员培养和配套环境建设等被越来越多提及。众所周知，政策保障、资金支持以及人员支持是发展IIT的三大要素。自2012年7月国家科技部发布开展“国家临床医学研究中心”申报工作的通知以来，截止2017年全国共建立32个针对不同疾病领域的研究中心，国家给予必要的政策和经费扶持，对临床研究的平台建设提供了有效而持续的保障。
从本调研结果可见，医院的床位数量是开展IIT项目、具备充足病患资源的先决条件，对于大型公立医院而言，充分利用床位和病源，解决临床科学问题是一种社会责任和自身发展需要；与国外模式相类似，设立专门临床研究管理部门的医院，更有利于促进研究者开展IIT项目；专科医院中对某个特定疾病，如肿瘤、眼科、口腔等专科的基础、临床等研究比较深入可能有关，专科医院的临床学科研究具备较好的基础与资源，也有一定迫切性和创新性；除了国家层面对临床研究的政策引导，本调研结果也显示，不少大学附属医院和省/市属公立医院对临床研究成果设置奖励，给予“职称晋升优先和资金奖励”，对临床研究的开展起到一定的推动作用；人力配置方面的调查结果也显示，IIT研究中配备CRC/研究护士的比例已达到71.0%，可为医护人员分担部分繁杂的临床研究任务。
另外，从监管角度而言，IIT项目的知识产权所有人或发起人隶属于医疗机构，因此鉴于对IIT项目质量保障的责任，应该设立专门的管理部门进行监管。本调研结果显示，医疗机构中设有专门部门进行IIT质量管理的，其质量检查频率会更高。在欧美国家，临床研究开展时间比较早，各项法规政策体系比较成熟，对IIT项目的实施与管理已成为较多医学院校或医疗机构的基本工作，比如建有专门的监管办公室，制定各类制度、SOP进行规范管理等。CRC团队的培训、管理和聘用等都有章可循，为临床研究的高质量开展提供良好保障。在2016年“第五届重大疾病防治科技创新高峰论坛”上，中国工程院院士、中日友好医院院长王辰在题为《我国临床医学研究体系与能力建设》的报告中提出“我国的临床医学研究，资源丰富，但却涉猎粗浅、观念落后，同时成果又最实用、需求最急迫。”发展我国的临床研究，要打造专业化临床研究平台，建设成规模的临床基地、规范的临床生物标本库、专业化的临床数据库等，同时加强院际多中心临床研究网络等协同体系建设，加强顶层政策引导。
好的临床研究结果是循证医学证据，是制定或改变诊疗指南的第一手证据。因此，IIT项目如果被国内外诊疗指南采纳，发表在重要的学术期刊，无论是研究者个人，还是所在的医疗机构，都因此会赢得荣誉和学术地位，但我国目前IIT项目的监管还存在诸多困难，如没有足够的人力对IIT项目进行全面、系统的质量检查。笔者所在医院正在推进数据库备案的工作，期望通过数据库备案、锁定、抽查的方式，以检验论文中的数据与数据库、数据库与临床资料的一致性，遏制数据虚假现象的发生，监管IIT数据的真实性和完整性。
在我国，IIT项目开展还处于起步阶段，IIT项目的管理也越来越受到国家管理部门的重视。在2016年10月，国家五部委提出“全面加强临床医学研究”，临床医学研究在医学科技创新中的地位将进一步突出。鉴于本调查时间有限，调查范围不够广泛，结果可能出现偏倚，希望本项调查能为我国临床医学研究的建设和发展提供一些基本数据和改革思路。
来源：新药汇
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