口服索马鲁肽III期临床横扫SGLT-2/DPP-4——口服GLP-1降糖不再是梦

索马鲁肽是一种GLP-1类似物，多肽，缘何能够口服，这里不得不提及一家公司——Emisphere，PIONEER I便是这次最早公布的一个。

2008年6月，诺和诺德和Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司将授权诺和诺德使用Eligen®技术开发GLP-1类似物口服制剂，诺和诺德因此启动了PIONEER项目，涉及10个临床试验，计划招募9600名患者。

所以，Eligen®技术到底是什么？

Eligen®技术说白了就是基于各种促吸收剂的大分子递送技术，技术的关键在于促吸收剂的设计和开发，这里用到的促吸收剂是SNAC（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠）。

SNAC能够与大分子通过以弱的分子间相互作用相互结合，大分子药物被多个SNAC分子“包裹”，外部极性小、内部极性大，形成脂质体结构，膜通透性具有一定程度的提高，能够递送0.5kd-150kd的大分子。过程中，不影响大分子的高级结构，不影响药物释放，SNAC具有很高安全性，不影响胃肠黏膜结构。

看过上文，Eligen®技术似乎并没有什么神秘，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠也并没有什么合成难度，Eligen®技术虽然不可否定，但是，SNAC并不一定适合所有的大分子药物，索马鲁肽属相对稳定的大分子，换一个矫情的大分子，结果就不一定了。

另外，不可忽视的是已上市索马鲁肽每周用药一次，每针0.25-1.0mg（起始4周，每次0.25mg，之后增至0.5-1.0mg/次），而口服是一天一片，每片10-20mg。生物利用度还是不够理想，忽略成本，个人认为口服一天一次也不见得比注射一周一次好到哪里。

注射用索马鲁肽全球销量

无论如何，诺和诺德在糖尿病领域具有绝对优势，占据世界糖尿病市场半壁江山，新一代的糖尿病产品也是层出不穷。

参照IMS数据，GLP-1受体激动剂2016年全球市场销售额达69.22亿美元， 占据糖尿病用药整体市场近10%的份额；2012-2016复合增长率达29.78%，远高于糖尿病用药市场14.67%的整体增速。其中，一周一次的长效GLP-1制剂凭借其更优的临床效果与患者依从性，在整个GLP-1激动剂的市场份额占比由2011年的31%提升到2016年的42%。 2010年统计数据显示，我国有1.14亿糖尿病患者，参照IMS数据，2016年中国糖尿病用药销售额达216亿人民币，市场庞大。更多糖尿病数据可以参考IDF2017。

1、聚乙二醇洛塞那肽注射液

聚乙二醇洛塞那肽注射液是豪森药业开发的一款长效GLP-1受体激动剂，一周一次。代号：PEX-168，是在Exenatide的基础上进行氨基酸的改造和经聚乙二醇（PEG）化修饰而成的降糖药物。于2017年12月向CFDA递交了上市申请。

• 外部资助资助部门：重大新药创制重大专项实施管理办公室

• 项目名称：国家1.1类长效降糖新药PEX168临床研究。

PEX-168项目在2016年9月正式决定进行全面的自查和整改。该项目资料数据量大，在时间紧张的情况下，恒瑞临床团队在保证质量的前提下，经过一年多的“奋战”，在2017年10月完成NDA立项申报。

2、诺利糖肽注射液(HS20004)

豪森药业还有另一款诺利糖肽注射液（HS20004）在开发中，相关专利：GLP-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途。每日一次，在利拉鲁肽基础上改进。

3、苏帕鲁肽

昆药集团控股的银诺医药开发的一种用基因工程重组蛋白技术制作生产的创新生物药，是GLP-1受体的激动剂，查询专利，本品为长效GLP-1融合蛋白。 苏帕鲁肽于2017年11月22日向CFDA提交了临床试验（IND）申请，并已获得受理。 

截至 2017年 11 月，银诺医药对该新药已投入研发费用约5,700万元。产品未来商品名定为达必刚（Diabegone），很有寓意。

4、Exendin-4融合蛋白，JY09

• 企业：北京东方百泰生物/北京精益泰翔

• 资助部门：中华人民共和国科学技术部

• 项目名称：“重大新药创制”科技重大专项

• 相关专利：一种Exendin-4及其类似物融合蛋白，CN101891823B

评价JY09单次滴定给药在健康志愿者中的安全性、耐受性和PK/PD的随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期临床试验，Ⅱ型糖尿病，正在开展中。

5、重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂注射液

本品来自石药中奇。重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂注射液与冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂人体药代动力学对比临床试验（CTR20160901）I期临床已在2017年1月结束。该临床试验的主要目的为：比较男性健康成年受试者单次皮下注射相同剂量rE-4注射液和冻干rE-4后的药代动力学参数，判断石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司研发的两种制剂是否生物等效。

目前正在开展重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂注射液治疗中国2型糖尿病患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期临床研究。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳的患者。

上述试验的终点指标为：

6、CJC-1134-PC

本品来自常山生化/ 常山凯捷健生物。CJC-1134-PC 多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究在2型糖尿病患者中的安全性、有效性及药代动力学正在招募中。

主要目的：评价在二甲双胍单药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中CJC-1134-PC注射液每周给药1次、连续16周的安全性/耐受性与有效性。

早在2012年11月常山药业与ConjuChem LLC于签署合作协议，双方共同成立中外合资公司——常山凯捷健生物技术药物研发有限公司，将ConjuChem LLC拥有的用重组人血白蛋白作为药物载体的药物结合偶合物（DAC）技术平台，及以该技术开发的在研产品长效治疗糖尿病药物CJC-1134-PC（PC-DAC：Exendin-4）和胰岛素修饰物在研产品的所有权转移到中国及亚太地区，与常山久康组建合资公司以完成新药的研发。CJC-1134-PC主要是将母体化合物艾塞那肽进行修饰，然后再与重组人血白蛋白（rHA）结合。

7、PB-119注射液（聚乙二醇化艾塞那肽注射液）

本品来自派格生物医药。国内I期临床在2016年11月1日结束，目前没有看到II期临床登记。2017年7月PegBio完成2000万美元E轮融资，由天士力领投。其此前表示降糖水平优于国内首个上市的短效GLP-1药物百泌达。

PB-119获得重大新药创制科技重大专项“十三五”第一批课题项目立项，得到国家专项资金共计1500多万元的支持。

8、贝那鲁肽，重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36）注射液

本品来自仁会生物。2017年2月，公司贝那鲁肽注射液实现第一笔销售。一天三针，2017上半年销售656万元，预计全年过千万！

CDE《2016年度药品审评报告》中这么描述：贝那鲁肽注射液为我国自主研发的首个胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，其氨基酸序列与人体内GLP-1相同，具有葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌作用，并且诱导细胞分化，抑制胰高血糖素释放、胃排空和摄食冲动，提高对胰岛素受体的敏感性。该药品可显著改善2型糖尿病患者的糖控制，提高糖化血红蛋白的达标率，将满足我国2型糖尿病患者对此类药品的可及性。

9、聚乙二醇化促胰岛素分泌肽类似物注射液

本品来自重庆富进生物（为鲁南制药，山东新时代控股子公司）。派格那肽 PEGEXEDIME。相关专利：促胰岛素分泌肽类似物同源二聚体及其用途，CN101993485B。目前未查询到临床开展，2016年获得的临床批件。

此外，公司开发的甘精胰岛素注射液正在三期临床中。

10、艾塞那肽肠溶片

本品来自上海蓝心医药科技，目前是安博生物（Ambrx）子公司。在2016年9月拿到临床批件，同样还未登记临床。

口服GLP-1类似物，相关专利：一种给药组合物及其制备和使用方法，CN102100912B等。本发明提供了一种用于的给药组合物及其制备和使用方法。给药组合物包括载有有效剂量治疗组分、吸收促进剂、药用辅料和含有生物黏附聚合物的生物黏附层的固体制剂，还包括可选的防渗透或半渗透包衣层，以使制剂中的治疗组分和吸收促进剂具有单向释放能力。本发明的给药组合物能促进难吸收药物的吸收，提高生物利用率，调节药代动力学特征，提高药物吸收效率，而且制剂价格低廉，相对容易生产。

11、特殊列入，重组抗人GLP-1受体人源化单克隆抗体注射液– Glutazumab（格鲁塔株单抗）

来自杭州鸿运华宁。2016年4月，鸿运华宁“重组抗人GLP-1受体人源化单克隆抗体注射液”（代号：GMA102）在澳大利亚启动目标适应症为2型糖尿病的I期临床试验。其作用机理主要通过和人体细胞表面的GLP-1R相结合来激活细胞内该受体的下游信号通路，调节和影响不同脏器中与人体糖代谢相关的各项功能，促进人体细胞糖代谢，降低血糖。

目前正在澳洲开展二期临床。其他详见IDF2017，鸿运华宁poster：A phase I study to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of a biased GLP-1R antibody Glutazumab。

12、注射用重组艾塞那肽-人血清白蛋白融合蛋白(酵母菌)

本品为1类生物药，来自浙江华阳药业，将2个串联的艾塞那肽和白蛋白在酵母菌中共同表达从而得到的新型融合蛋白（E2HSA）。2016年11月获批临床。

依据公司对生产成本、研发成本的测算，每份E2HSA制剂暂定未来出厂价150元，毛利率达70%；其中成产成本主要包括耗材（含培养基、包装盒、针筒等）、人工工资、折旧、水电汽费用、广告费用等五方面，耗材的单位成本约每份制剂4.6元。

13、BPI-3016注射液

贝达药业的新型降糖药BPI-3016注射液属于GLP-1长效类似物，2017年3月获批临床。

14、其他国内申报的品种

其他国内申报的品种除国外原研GLP-1相关药物外，还有艾塞那肽注射液/微球仿制药（长春高新-长春百益、山东绿叶、深圳翰宇、陕西麦科奥特、山东齐鲁、成都圣诺、九源基因等）；利拉鲁肽注射液仿制药（华东医药-九源基因、东阳光、正大天晴、深圳翰宇、重庆派金）等。

小编总结

国内糖尿病市场空间巨大，糖尿病患者的胰岛素使用率和GLP-1使用率远低于发达国家，血糖控制达标率也有很大提升空间。国内胰岛素领域竞争很快进入白热化，各家药企动辄耗资数亿元、数十亿元投入该领域的竞争，考虑到全球范围每年10吨左右胰岛素需求，目前国内的胰岛素生产能力已经远超这个数字。未来将不可避免的进入价格战阶段，考虑到胰岛素作为慢病用药，患者基数大、粘性强、替代慢，该领域需要长时间、巨额的投入期，最终将淘汰一些供应商并作进一步的合并，以进入发展的成熟期。考虑到国内胰岛素生产能力的布局，进入国际市场尤其是发达国家市场是必然趋势。对于发达国家的知识产权环境、市场准入、销售推广，巨大的市场空间同时意味着巨大的挑战。

声明：转载请务必注明本文来源及作者。