CRI+IQVIA：抗PD-1/PD-L1制剂的2250个临床现状

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前言：11月28日Nature Reviews Drug Discovery 刊登了CRI和IQVIA团队针对抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的临床研究现状的最新全面分析。这篇文章着重于目前临床研究的趋势并且确认未来在受试者招募上可能存在的挑战。目前的2250个PD-1/PD-L1临床（相比过去1年增加748个）中绝大多数都是评估免疫检查点抑制剂联合其它治疗的方案，至少需要38万名受试者来完成所有临床，近来患者的招募速度急剧下降。

正文：

自从首个靶向PD-1的单抗——nivolumab的临床在2006年开展以来，已经陆续有6个靶向PD-1及其配体PD-L1的抗体被FDA批准用于治疗14种类型肿瘤及一个不以组织学区分的多癌种适应症。抗PD-1/PD-L1的制剂就此作为肿瘤免疫领域的，正在开展的评估抗PD-1/PD-L1制剂的临床数目也从2006年的1剧增至2018年9月份的2250。癌症研究所（CRI）分析了旨在评估这些制剂的临床试验的现状，并与17年做的调查做了比较【注：上次调查可以查看之前推送：全球免疫治疗统计图（来自CRI）】。

自从上次调查以来至2018年9月，总共新增了748个新的临床试验，正在进行中的临床总数达到2250个。在这中间有1716个是抗PD-1/PD-L1制剂联合其他治疗的方案。

尽管目前FDA只批准两种形式的联合治疗（分别nivolumab+iplimumab、pembrolizumab+chemo），但是并不妨碍现在正在评估抗PD-1/PD-L1制剂和240多种不同靶点的联合治疗（下面第一幅图），而在上次统计中这个数字只有75（下面第二幅图）。

而在这1716个研究中，有339个是抗CTLA4单抗的联合，使得CTAL4成为最常见的联合治疗的靶点（下面第一幅图）。其余常见的联合包括化疗（283个）、放疗（114个）、抗血管生成（VEGFA 52+VEGFRs 11）和同步放化疗（58个）【注：此处排序相较原文做修改，合并VEGFA和VEGFRs；另外相比较可以看出这几类方案的临床增速非常高】。有趣的是，去年统计的数据中联合IDO-1和PARP的临床分别25和23个，而今年是40和32个。

另外再来看单药及联合治疗的肿瘤类型，临床数前五大：肺癌（253个）、黑色素瘤（139个）、乳腺癌（106个）、淋巴瘤（99个）和头颈部癌（72个）。需要指出的是黑色素瘤新开的临床数近来下降，主要可能因为nivolumab联合ipilumumab已经获批，高达58%的ORR可能让其它的新的联合方案很难超越（见下图，按肿瘤类型划分的临床数目）。

所有这些临床加在一起总共需要招募38.09万名受试者，过去5年这个需求量增长很大。例如，下图中纵坐标对应当年新开临床需要招募的患者数，例如17年需要招募105489人，18年截止至9月需要招募72678人。

基于招募需求的重要性，研究人员分析了533个PD-1/PD-L1的临床和2781个抗肿瘤领域非PD-1/PD-L1的临床中可以查到的招募数据，发现在过去4年PD-1/PD-L1的临床中患者的招募速度快于其它肿瘤药物临床。但是近来招募速度已经显著下降，从14年的每个中心每个月1.15名患者下滑到18年每个中心每个月0.34名患者【注：感觉单一或者同口径的中心招募速度应该下滑没这么明显，毕竟中心数量应该也增加了】。

这提示未来联合治疗在患者招募上可能会受到挑战，尤其是一些特定的肿瘤类型，下图比较了上文提及533个临床中不同肿瘤类型对应的临床数和招募速度的关系。

总结：

相比上次统计，最新的临床明显扩容：新增748个临床试验、75个新靶点并且需要增加10万名受试者。过去1年FDA批准了抗PD-1/PD-L1制剂的13个适应症，包括了1个新的药物cemiplimab。如此活跃的临床现状表明更多的拯救生命的疗法离我们越来越近。尽管如此，重复、低效且落后的临床设计也并不少见，明显下降的招募速度就是一个警示信号。面对受试者数量的限制，这个领域需要优化配置资源并且尽最大化的努力来创新抗PD-1/PD-L1治疗的临床方案，不仅仅基于强大的科学证据，更为了帮助患者未被满足的临床需求。

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