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昨天，这款针对17种癌症有效，让我们期待了两年的传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）终于获得FDA批准，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。同时，这款药物也有了自己的大名Vitrakvi！小编也曾有机会参与过此课题的新发，倍感荣幸！！！
近两年，靶向治疗和免疫检查点抑制剂可谓是肿瘤界研发和关注的焦点，自然，突破和上市的新药也是最多的，随着“精准医学”概念的日臻完善，基于特定基因，而不区分肿瘤来源的癌症疗法开启肿瘤治疗的新篇章。
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LOXO ONCOLOGY
LOXO ONCOLOGY是一家新药开发公司，主要开发小分子靶向药物，用于癌症/肿瘤的治疗。Loxo Oncology, Inc.(NASDAQ:LOXO)创立于2013年，总部位于美国康涅狄格州斯坦福德，全职雇员22人，主要开发用于癌症治疗的小分子靶向药物新药。 LOXO ONCOLOGY 药物管线
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LOXO-101
2018年10月21日德国慕尼黑举办的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，LOXO-101再次公布重磅数据：67名新报告的TRK融合患者表现出81％客观缓解率，54位NTRK融合突变的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者的肿瘤完全消失！
本次ESMO大会上介绍的包括对Loxo-101的1期成人试验，2期试验（NAVIGATE）和1/2期儿科试验（SCOUT）治疗的前55名成人和儿童患有TRK融合癌的患者的额外随访。这些患者的数据公布在2018年2月新英格兰医学杂志上，此外该报告还包括随后新登记的67名TRK融合患者的数据。
患有EPS15-NTRK1肺癌和CNS转移的患者。一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1 IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的双肺满是病灶，并且出现了肝脏和脑转移，可以说是非常非常晚期了，既往有乳腺癌史；既往症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症；ECOG 1；没有接受手术，放疗或化疗。开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗，第3周期开始：肺靶病变达到缓解，我们可以明显的看到前后的图像，病灶明显缩小了，脑转移病变显示缩小了95％！初始, 2018年6月3周期 2018年8月。
一个8个月大的男婴患有先天性ETV6-NTRK3婴儿纤维肉瘤，
接受了化疗难以控制病情：
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长春新碱和放线菌素
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多柔比星和异环磷酰胺
开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗，在治疗的第三周期的第一天，奇迹出现了，我们清晰的看到孩子右侧腋下胸壁的大瘤子几乎全部消失了。
第三周期第一天8月
这两位患者的情况都很严重，在几年前可能医生就直接放弃了，但是幸运的是，现在的新疗法越来越多，药物也越来越多，只要多活一天，就有被“治愈”的希望，所以一定不要轻易放弃，坚信，我们离攻克癌症的那一天越来越近了！
LOXO-101，你想知道的都在这！
哪些患者适合？
这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。
通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。
因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。
最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个“广谱免疫药物”。但是，LOXO-101很有可能后来者居上，应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。
这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达最佳效果。因此，只要你经过基因检测，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！
最后，Rossy提醒大家，一般检查融合基因需要使用二代基因检测技术。而且一定注意是NTRK基因与其他基因融合发生的突变，而不是一个随便的点突变。
全球顶尖的基因检测公司凯瑞思和Foundation Medicine最近也研发了Foundation One CDx用于NTRK融合检测，想了解的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询。
关于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。
NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享。larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。
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耐药后怎么办？
面对任何靶向药物，总会出现的一个问题是：会不会出现耐药现象？
事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。
可喜的是，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。
科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。
根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。
昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失！
耐药后 使用2代药一个月后
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副作用有哪些？
对于肿瘤药物，一个大家很关注的问题是：毒副作用严重么？
药物的安全性和有效性同样重要，患者的生活质量和生存时间同样重要。
LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的副作用十分轻微，这也给大家吃了一个定心丸。
TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。
LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。
这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。比如，他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱，这样对大脑影响小一些。
到底是优化起了主要作用，还是人和动物模型有本质区别，现在很难说清楚。
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国内患者如何接受治疗
由于这款“抗癌神药”还未上市，对于走投无路的癌症患者来说，临床试验是一种很好的选择，Rossy找到了几项患者可申请的临床试验，但是入组的首要条件是先进行基因检测，确认存在NTRK基因突变！所以先去看看你的基因检测报告吧，
1、NTRK融合阳性实体瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究
这是一项针对携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期实体瘤患者的II期多中心开放标记研究。LOXO-101将以100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。
该研究将分析8个患有NTRK融合肿瘤患者的队列，包括非小细胞肺癌，甲状腺癌，肉瘤，结肠直肠癌，唾液腺癌，胆管癌和原发性CNS肿瘤。
实验地点：
1、加州大学洛杉矶分校
2、麻省总医院
3、斯坦福大学等
2、口服TRK抑制剂LOXO-101（Larotrectinib）用于治疗晚期小儿实体或原发性中枢神经系统肿瘤
这是一项多中心，开放标签，1/2期研究，用于晚期实体或原发性CNS肿瘤的儿科患者。LOXO-101（larotrectinib）将每日两次口服（PO）（BID），剂量通过体表面积（BSA）调整。
实验地点：1、波士顿儿童医院
2、纪念斯隆凯特林中心
3、辛辛那提儿童医院医疗中心等
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同类药物还有哪些？
以下是美国癌症研究协会列出的除keytruda外，6种值得期待的不区分组织来源的重磅抗癌药物及研发进展，详情点击：美国癌症研究协会公布六种值得期待的癌症重磅新药！
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LOXO-292
今年，Loxo Oncology公司宣布，美国FDA授予该公司的在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。这款新药的效果毫不逊色于“传奇”抗癌药Loxo-101，取得了77%的总体缓解率！让更多的肿瘤患者看到了希望！
“突破性疗法”是美国食品和药物管理局（FDA)创建， 旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。获得“突破性药物”认证的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。
LOXO-292的突破性疗法认定是基于正在进行中的全球性临床1/2期临床试验的中期结果。在这项临床研究中，总计82名患者接受了不同剂量的LOXO-292治疗。这些患者中有49名携带RET融合阳性肿瘤，29名携带RET突变阳性MTC。他们中大多数都接受过其它蛋白激酶抑制剂的前期治疗。
试验结果表明，在携带RET融合阳性肿瘤的患者中，LOXO-292疗法的总缓解率达到77%。在携带RET突变阳性的MTC患者中，该疗法的总缓解率达到45%。
编码RET蛋白激酶的RET基因上出现的变异包括激活性点突变和融合，这些变异会导致RET信号通路过度激活和细胞不受控制地增殖。RET融合大约在2%的NSCLC，10-20%的甲状腺癌，和其它种类的癌症亚型中出现。而激活性RET点突变出现在60%的MTC中。携带RET融合的癌症和RET突变的MTC主要依靠这一激活的蛋白激酶维持它们的增殖和生存。这种依赖性称为“癌基因成瘾”，让这些肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂异常敏感。
LOXO-292是Loxo Oncology公司开发的口服特异性RET抑制剂。它不但能够有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的药物抗性机制，而后者通常是限制RET抑制剂疗法疗效的重要原因。
LOXO-292的I期LIBRETTO研究结果显示，LOXO-292对RET融合阳性的实体瘤中表现出强大的临床活性。
临床设计：
共有82名患者接受了7组LOXO-292治疗，剂量范围从每天20mg到240mg，每天两次。该研究招募的患者均为RET融合阳性癌症患者或RET突变患者。为RET融合阳性包括38例NSCLC患者，9例甲状腺乳头状癌，2例胰腺癌。RET突变组仅包括甲状腺髓样癌患者（n = 29）。
试验结果：
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。而在RET变异的甲状腺髓样癌中，这款在研新药的总体缓解率为45%。此外，这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。
每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。
副作用：
82位患者的副作用统计结果：几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。
Alexander E. Drilon
“LOXO-292的活性是持久的，截至截止数据时，接近90％的患者仍在接受治疗，包括所有对治疗有反应的患者，最长治疗时间超过10个月”，主要研究人员纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家Alexander E. Drilon 博士说。
肺癌
2005年，现年64岁的梅丽莎克劳斯即将开始新的生活，因为她的孩子已经去上大学了，她想申请新工作。然而不幸的是，她被诊断患有肺癌。手术切除了部分左肺，之后她化疗了。但在2009年，她的肝脏又出现了癌症。她从那以后一直在进行多项临床试验。
Melissa Crouse得到了一种新的靶向抗癌药物的帮助
最后，她进行了基因检测，发现RET融合阳性，于是幸运的入组一种针对这种遗传缺陷的新药LOXO-292试验，这让克劳斯的肿瘤迅速萎缩。
“我现在感觉比现在好多了，”克劳斯说。她可以自己去商店购物，帮她的女儿照看五岁的孙女。
当然，这样的幸运者不止克劳斯一个：
40岁的M女士从不吸烟，却不幸被诊断为晚期非小细胞肺癌：3线化疗后进行了全脑放疗、抗PD1抗体治疗，效果并不理想。
M女士走图无路的情况下接受了基因检测，发现了KIF5B-RET融合，开始接受600 mg BID靶向药 alectinib治疗（PR，7个月），由于脑转移进展增加至900mg BID，后脑转移症状严重，M女士接受了LOXO-292治疗，于是奇迹出现了，治疗两个月后，M女士肺部的病灶明显好转，脑部病灶几乎全部消失！
另一位52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤显著缩小。
甲状腺癌
61岁男性转移性低分化甲状腺癌;NCOA4-RET融合阳性
在lenvatinib后出现进展，并有呼吸急促，胸痛的症状，LOXO-292治疗八周后评估，最大肿瘤减少-72％，并且患者的症状全部消失，已经重回工作岗位。
相信上面的数据和案例又让一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，LOXO-292目前没有上市，只是在临床阶段，虽然获得了突破性疗法认证，距离上市也还有不短的试验。目前，只有通过去国外参加临床试验才能用到，但Rossy建议大家先接受正规的治疗，在没有更好治疗方案的情况下可以考虑，另外，由于这款药物是针对RET基因的，所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合。没做过的可以尝试进行检测。据了解，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合。
LOXO-292此次临床数据令人欣喜，为患者带来了新的治疗选择，我们期待这款新药能够早市上市，造福患者！
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学如逆水行舟，不进则退；
心似平原走马，易放难收。
