本文根据周德亮老师在同写意论坛第82期活动“满足IND/NDA中美双报的口服新药制剂研发”中所做报告整理而成。
整理丨意药同萌 @叶子
编辑丨同写意 @annie
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周德亮老师在同写意论坛第82期活动中做报告
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临床制剂生产的一般考虑要素
广义上讲，安全性、有效性和质量可控性是药品的三大要素。具体来说，药物制剂的研发，通常要满足三个要求：生物利用度、稳定性和可生产性。
生物利用度是保证有效性的基础。稳定性包括物理稳定性和化学稳定性，化学稳定性如杂质的含量是影响药品安全性的重要因素；物理稳定性如溶出稳定性、固体相态（包括无定形态）稳定性等，可影响药品在体内的性能。
而药品作为商品必须能重复生产，即可重复生产性。而临床药物，由于其试验的性质、目的、以及在临床中对受试者所给予的密切监测，使得其制剂研发有些不一样的特点。
临床制剂的基本要求是具有足够且恒定的生物利用度以及与临床阶段相适应的质量。
作为一个一般的原则，临床制剂的处方和工艺要与所处的临床阶段相适应，并且前瞻性地思考如何过渡到后期临床和新药申请，力求做到速度、质量、科学风险与成本的平衡。
进入临床阶段的药物分子，10个之中大概最后有一个能成为被批准的药物。所以，早期临床制剂开发的资金投入，要体现对具体病理模型以及药物分子个体的科学风险的全面评估。
临床制剂的研发，要考虑适用的患者人群。比如说，帕金森症患者手会发抖，如果片子小，病人拿起来就比较困难。还要考虑使用的剂量和剂量范围，此点特别对于临床Ⅰ期难溶性药物的制剂设计，可能会有挑战。
必须要考虑API的性质，包括物理化学、生物药剂学和材料性质（如粉体的流动性、机械性能）等，这是所有制剂和工艺设计的基础。
此外，还要考虑使用什么剂型、所用的生产工艺、设备以及成本预算。在这些范围内，找到一个适合你制剂的工艺和处方。
制剂和工艺要相辅相成。设计的最终目的是生物利用度、稳定性和稳健的生产。根据临床的阶段和目的、API的物化性质、生物药剂学和材料性质进行合理的剂型设计。
对难溶性药物要考虑是否应用合适的增溶技术，比如做成固体分散体、脂质基质制剂或减少粒径，来提高生物利用度。
工艺是为最终目的而服务的。如果做固体分散体，就要考虑有哪些成熟的工艺可以达到这个目的。
如果要提高稳定性，就要了解工艺过程中哪些会提高稳定性，而哪些会降低稳定性。对工艺要有一个一般的理解，并预期制剂处方和工艺之间的相互作用及其对产品质量的影响。
BCS分类可作为制剂设计的起点。根据BSC分类可以知道影响药物生物利用度的限制因素，然后通过不同手段提高生物利用度。
BCSⅠ类药物的生物利用度一般不受制剂的影响，所以可以做成简单的口服制剂。
BCSⅡ类和Ⅳ类的主要挑战在于溶解度，可以采取增溶的手段，如微粉化、纳米化、固体分散体或者直接用溶液剂型。
膜渗透性差的药物可以使用促渗剂，但目前这方面还有争议，可能会对药物的安全性产生不良影响。
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临床Ⅰ期和Ⅱa期的制剂设计
Ⅰ期临床试验的特点要求制剂具有较宽的剂量范围。在人体的首次给药剂量，开始时必须足够低。
从动物毒理试验的NOAEL推算人体相当的剂量，一般选取NOAEL的1/10进行人体给药，然后缓慢提高剂量，直到观察到副反应或达到足够的安全覆盖（一般是有效剂量的10倍）。
Ⅱa期临床试验又称为概念验证试验。在少量患者进行试验，观察药物在患者体内是否有效果，主要任务是表征剂量-效应关系，为Ⅱb期和Ⅲ期临床选择剂量奠定基础。
Ⅰ期临床的制剂要有足够的剂量灵活性，满足试验对剂量范围的要求，保证能找到最大耐受剂量。Ⅱa期对制剂的要求同Ⅰ期类似。
一些大中型制药公司会在Ⅱa期做一个简单的向商业化剂型过渡的原型制剂。Ⅰ/Ⅱa期制剂的目标都是足够且恒定的生物利用度。
从风险和成本考虑，Ⅰ期和Ⅱa期临床的制剂应尽量简单。设计处方和工艺时要有前瞻性，预期从药物分子性质到制剂工艺的设计，到后期可能会出现的问题。
要考虑怎么过渡到后期临床。不需要一开始就把制剂处方和工艺设计完美，也不需要过多优化生物利用度、剂型或工艺。
一个原则，够用即可。但是，不能忽视基本的科学知识和工程原理，否则会引起严重的后果。
早期临床制剂设计的原则是“抓住主要矛盾，力争控制上游”。难溶性药物的主要挑战是提高生物利用度，而稳定性差的药物就要想办法解决稳定性问题。
制剂开发从上游到下游依次是API、处方、工艺、产品和容器密封包装。API能解决的问题就不要留到制剂去解决。
如果能在上游改变API（如选择不同的盐型），后续的问题就会简单很多。如果用包装去解决稳定性问题，万一包装有缺陷，稳定性就会出现问题，不如控制上游更保险。
临床Ⅰ/Ⅱa期制剂可以选择简单地直接把原料药装入瓶子，到试验地点再配成溶液或混悬液。也可以直接把原料粉末灌装胶囊，只要原料不经制剂加工也有足够的生物利用度。
这些剂型的稳定性要求非常简单，通常只要求API粉末的稳定性以及产品在临床给药期间的稳定性。如有需要也可选择较为复杂的溶液剂、胶囊和片剂。
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临床Ⅱb期和临床Ⅲ期的制剂和工艺
Ⅱb期临床又叫剂量探索性研究，根据Ⅱa期的剂量效应关系选择几个预期有效的剂量，小规模考察安全性和有效性，为Ⅲ期临床试验奠定基础。
Ⅲ期临床试验是最重要的试验，新药的注册申报主要考量的是Ⅲ期临床试验的结果。
Ⅲ期临床的制剂要求跟商业化生产制剂的处方一致。如果处方不一致，需要做BE试验，会影响新药上市的时间。
不仅如此，对于有些高变异性的药物，BE可能有相当大的风险，对应的投入（比如增加受试人数）以及对整个项目财务的冲击，可能会相当可观。
晚期临床制剂对稳定性有更高的要求，一般需要2~3年的有效期。生产工艺必须是可放大的、稳健的。
在放大到商业化生产的过程中，工艺在大的方面应该一致，具体设备和工艺参数可以调整，但设备的原理要一致。
Ⅱb期和Ⅲ期临床制剂要求应用质量源于设计（QbD），以证明对产品和工艺有深度的了解，要有控制策略使产品稳健可重复生产。
在理解产品和工艺的情况下，产品和工艺应尽量简单化和“傻瓜化”。QbD就是前瞻性和系统性地应用科学和工程的原理来进行产品和工艺的设计、开发，以及管理产品的质量风险。
它强调对产品和工艺的理解。很多人将QbD跟DoE（试验设计）相等同，谈到QbD就以为要DoE，其实两者是完全不同的。
试验设计是理解产品和工艺的重要手段，但不是唯一的手段。
对产品和工艺的研发和理解有不同的层次。最低层次是做大量处方和工艺试错，基本不做分析，现在这种情况比较少见。
一般来讲，比较明显的制剂和工艺因素对产品质量指标的影响，或者单因素分析，可以容易找到。
用多因素同时分析，即试验设计，来进行产品和工艺的开发，则需要一些专门的训练。
再进一步，是对产品和工艺的机理层面上的理解。应用科学机制和工程原理改进对产品和工艺的理解，从而进行合理的设计。
这是我们大多数时候力求达到的境界。以试验设计为手段，可以将定性的机理性的理解，升华到对特定产品和工艺的定量模型。
所以说，实验设计和科学原理相结合，是提升对产品和工艺理解的一个有效的、和强大的工具。最高层次一级原理，大部分情况不太常见，也不是必需的。
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结语
具有足够且恒定的生物利用度以及与临床阶段相适应的质量是对临床药物制剂的基本要求。
不同临床阶段对药物制剂的要求有不同的侧重点，Ⅰ期和Ⅱa期临床强调足够且恒定的生物利用度；
Ⅱb期和Ⅲ期临床要求对产品和工艺的合理设计、深入理解和掌控(QbD)。
设计与开发临床制剂的处方和工艺应与不同临床阶段的目标相适应，需要兼顾速度、质量、科学风险和成本。
物理药剂、生物药剂、和材料性能，是进行合理的产品和工艺的设计、工艺放大、工业化生产，从而开发出始终如一的产品的必要基础。
合理的科学的方法可使产品开发事半功倍。切记不可忽视基本的科学和工程原则，否则会引起严重的后果。
周德亮
艾伯维制药药物产品部门
高级研究科学家
拥有多项授权专利和专利申请，在国际权威期刊上发表论文、编写专著近 40 篇，2006获美国药剂师学会（APA）Ebert 奖。他与普度大学学术合作发表的有关非晶态固体分散物的前沿性研究论文获得了2012年AAPS研究功勋奖。
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心似平原走马，易放难收。
