仿制药（原料）研发流程

仿制原料发流程

序号

研发阶段

研发内容

重点关注

1

研发前准备

（确定药品注册分类，制定申报策略）

文献与专利查询

查找可参照的文献资料（如原研药品说明书、专利、药典、公开发表的论文市场信息、同品种开发及申报情况、竞争对手分析等，），为研究提供帮助。

风险评估

详细分析原研药品结构，推断其基本物理化学性质，确认其化合物生产来源(合成或发酵)，确认其工业生产可行性，对风险进行评估：专利规避风险、生产安全风险、稳定性风险、工艺放大风险。

质量分析方法的建立

在原研药品进口注册标准、国内外药典标准、新药转正标准的基础上，拟定初步的质量分析方法，如无参考需自行研究。

硬件设施的确认

确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。尽量与已有生产设施相匹配。

2

原料药制备小试、中试工艺摸索

购进对照药品

购货发票

菌种工艺开发及确认

1. 产生菌的筛选：包括菌株的挑选，目标样品制备，抗菌活性筛选，紫外及液质检测，样品积累及核磁结构确认。

2. 产生菌菌种鉴定：包括出发菌株鉴定和生产菌种鉴定。

3. 产生菌菌种选育：包括菌种诱变选育，菌种固体培养工艺优化，菌种摇瓶培养工艺优化，发酵培养条件优化，菌种稳定性考察，生产菌种的制备及保藏。

发酵工艺的开发确认

1． 小试和中试的设备确认：根据摇瓶或小试发酵情况确定设备需求

2． 发酵工艺设计：温度、罐压、搅拌、空气流量、PH控制、接种方式、接种量、周期、补料工艺

3． 发酵工艺调整：小试工艺中出现的波动，在中试发酵时进行调整完善。

提炼工艺的开发确认

1. 根据该药的物化性质确认其提取制备方式。

2. 提炼工艺的探索：参照文献资料，进行过滤工艺、树脂吸附解析工艺、萃取工艺、结晶工艺、干燥工艺的探索。

3. 根据上述小试结果设计合理的工艺路线并确认其效果。

小试工艺确认

根据小试实验结果,初步确定工艺路线和关键工艺控制点,在后续中试研究过程中进行验证

合成工艺的开发确认

1. 设计工艺路线确认所需的仪器设备及原材料。

2. 工艺探索：进行反应条件摸索、及提取、结晶、过滤、干燥等后处理操作条件的探索，根据小试实验结果，确定小试工艺路线和工艺参数；并进行结构确认。

3. 工艺确定后，初步建立起始原料的质量标准、中间体的质控标准及原料药的标准草案。

4. 继续优化和完善小试工艺条件，并确定可行的中试放大条件和设备。

制备试验样品，工艺基本性能评价

根据原料药的特点，选择影响稳定性的条件、影响制剂质量或药理的条件，进行原料与制剂的基本性能考察。如果考察不合格的源头是原料的性状或纯度，则需重新设计原料工艺路线。

购进直接接触药品的包装材料或容器

初步选定包装材料或容器

1.供应商资质

2.包材证或受理通知单（指再注册阶段）

3.报告书、质量标准

4.自检报告书

对照药品的质量研究与初步方法学摸索

对原研药品进行全面质量分析，包括性状、pH、澄清度与颜色、杂质谱分析等，掌握原研药情况。对试验样品进行初步方法学的摸索

3

中试工艺验证

制备中试样品（与生产单位共同完成）

对确定的发酵提取生产工艺进行中试放大验证，考察其工艺重现性，一般情况下至少连续生产3批，规模不少于将来生产规模的1/10，并对所制备的样品进行基本性能评价。

中试验证样品影响因素试验、包材的相容性试验

1.考察样品稳定性

2.选择适宜的包材（尽量选用已有包材）

检测方法学研究

确定各个项目的检测方法，并进行方法学研究，制定中间体标准，初步建立原料质量标准草案，在生产开始前完成。

中试评估

1. 中试工艺合理，具备生产放大可行性；

2. 有关物质、澄清度与颜色、澄明度、稳定性等关键指标应达到原研药品同等水平；

3. 稳定性不比原研药品差；

4. 质量标准草案基本完善，能对产品质量进行合理控制；

5. 确定中试设备与工艺匹配。

工艺确定

确定中试工艺，完成生产放大草案

4

生产工艺验证（如工艺简单也可与中试工艺验证合并

）

原辅材料购买及检验

应与中试所用原辅材料相同，达到所制定的内控标准。

生产工艺验证方案

1. 与车间工艺及质量人员共同拟定生产工艺验证方案，各方签字盖章确认，商定生产时间。

2. 车间制定完成SOP及工艺规程。

3. 

生产工艺产前培训

在生产工艺验证前，应对相关人员进行培训，并填写培训记录。

生产工艺放大研究

1. 对生产工艺参数进行优化；

2. 确定生产工艺。

生产工艺验证

完成连续3批以上工艺验证，各项指标达到验证方案设定的目标，车间出具验证报告及批生产记录，各方签字盖章确认。

5

全面质量研究及初步建立质量标准

全面质量研究

按照药典通则项下的有关要求，参照药审中心相关指导原则，对生产样品进行全面质量研究，并与原研上市品进行全面质量对比，各项关键质量指标应达到原研药品同等水平以上。

初步建立质量标准

初步建立不低于原研标准的质量标准

6

生产评估

评估标准

1. 质量标准初步完善，能够控制药品质量；

2. 质量不低于原研对照药品；

3. 工艺参数合理，能够稳定的进行生产放大。

7

稳定性试验

加速稳定性考察

对3批生产样品及原研上市品进行加速及长期稳定性考察，稳定性不应比原研药品差；预测和制定有效期，并为包材的选择进一步提供依据。

长期稳定性考察

8

药理试验

药理试验

根据申报类别确定所需试验

9

质量标准的完善及确认

确定质量标准

根据稳定性研究结果及质量部门的复核结果，最终确定质量标准

10

撰写注册申报资料

撰写注册申报资料

按照CTD格式撰写相关申报资料

整理生产工艺文件

完善生产检验相关的工艺规程、SOP等指导性文件，确认生产所用的原材料供应商的一致性。

整理原始记录

完善相关的试验、生产及检验记录

11

动态考核

现场核查与检查

1、仿制药需在生产车间生产3批动态现场检查，并抽检该3批

2、新药需迎接研制现场核查