欧美GMP官方2018年检查汇总分析

图1：欧盟现场检查全球不符合工厂国家分布

图2：不符合报告数量在现场检查中的占比

图3：发出不符合报告的官方机构分布

图4：收到不符合报告的工厂类型分布

图5：欧盟官方检查日期和不符合报告日期分布图

图6：欧盟检查质量体系缺陷项目分布图

图7：欧盟检查质量体系缺陷项目分布比

图10. FDA在国内GMP检查的结果分类

图11. FDA在国内GMP检查的结果占比

在上一年度的汇总是，我们推测由于中国北方26+2城市因为冬季采暖季节政府要求原料药化工企业停产限产，11月-3月的北方企业的现场检查可能会大幅度下调，美国FDA北京办公室也可能会因此减少现场检查的频率，将检查的中心移到中国南方企业身上。但是从表17中统计的结果来看，并没有出现去年预期的情况。2017.11.15-2018.3.15期间的被检查数量和在整体检查中的占比与之前2年情况类似，并没有出现很大的变化。

表17. 北方城市在停产限产被FDA检查的频率

图18. FDA在国内GMP检查的结果分类（2009年-2018年）

(二). 2018年FDA警告信汇总分析

笔者分析了2017年12月至2018年11月FDA发布的警告信，共发布了81封警告信，对比上一年度的63封，数量增加了28%。警告信的具体内容，请参见FDA官网：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/default.htm。本文将会从被检查工厂所属国家、制造类型以及主要缺陷分布状况进行汇总分析，以供大家参考！

81封警告信分别发给了17个不同国家和地区的工厂，相比2015年度的9国家和2017年度的13个国家，呈现了持续增加和越发分散的趋势。此趋势和发布警告信数量增加的趋势相一致。在上一年度2017年的FDA警告信汇总分析中，我们提到FDA南美办公室正式开始投入运营，猜测在墨西哥、巴西等南美国家的FDA检查频率会大幅提升，相应的南美企业拿到警告信的概率也可能会大幅度提升。但是从目前汇总的数据来看，去年我们猜测的情况并没有发生。除了墨西哥企业的检查频率保持不变，巴西和阿根廷企业的检查频率还降低了。2018年墨西哥企业拿到了3封警告信，其中2封给了OTC企业，只能说明FDA遵循自己的风控模型选择了更多高风险的OTC企业进行检查的结果。具体数据请见表19。

表19. 中南美洲国家检查数量和警告信比例

备注

1. 只统计CDER和CVM进行的GMP检查。

2. 由于警告信的开具和FDA官网检查结果的公布有时间延迟，警告信比例是用后一年的警告信数量除以当年的检查数量得到。

从图20中可以看到，排名前四的美国、中国、印度和韩国的工厂共得到53封警告信，相比去年前四名国家的52封，数量上没有增加。更由于警告信总数的增加，占所有警告信的比重从2017年度的78%下降到了65%。美中印三国作为老牌霸榜的国家，一如既往的占据的前三名。当然也有新贵，韩国成功超越加拿大，爬升到了第四。

图20. 收到警告信工厂的国家和地区分布

下面笔者将逐一分析这四个国家工厂收到警告信的情况：

1. 从表21可以看到，中国工厂拿到警告信的比例和欧美发达国家相比还是偏高的。在2017年度现场检查数量（144次）比2016年度（204次）降低的前提下，警告信比例有增加的趋势。在具体分析2018年发布的这17封警告信，其中有7封是开具给生产OTC制剂药品的公司的，其中有一家甚至是生产无菌OTC制剂的。这7家公司基本都是没有欧美GMP管理经验的化妆品、日用品和科技公司，所以得到警告信也是很正常的一件事。按照笔者的经验，这类公司有很多不明白FDA对于OTC产品的分类和GMP要求，或者就是被贸易商忽悠而进入了美国市场。刨去这些OTC产品再来看，剩余的10家公司中，还是传统的API生产企业占多数（7家），而且有不少是行业内人士都熟悉的公司。

2. 美国工厂虽然拿到的警告信数量多，但是那是因为FDA的检查总数量多，从比例上看美国是拿警告信最多的前10个国家中最低的，说明美国制药企业的整体GMP管理水平还是不错的。不过，我们在这里没有统计美国药房制剂公司的警告信情况。由于药房制剂原来不在FDA的监管范围内，近几年才开始被FDA检查，其警告信的比例比常规制药企业高得多。

3. 从表21中可以明显看到，印度工厂收到警告信的数量和比例有下降的趋势。对比中国工厂的上升趋势，两国之间的比例差距在2017年度拉大到一倍左右。仔细研究一下这9个工厂，生产OTC制剂药品的工厂只有2家，在警告信中的比例比中国企业少的多。这是在检查次数相当的情况下，印度企业整体警告信数量比中国少的一个很重要的原因。笔者猜测数据完整性方面合规性的提高，很可能是印度企业警告信数量减少的另一个原因。自2012年Peter Baker掀起的数据完整性风暴已经到了第六个年头，印度的中大型企业基本已经理解了FDA对于数据完整性的期望，并适应了相应的监管方式。所以虽然今年印度企业的警告信中还是有超过一半（5封）的和数据完整性有关，但是已经没有熟悉的公司名字了，基本上都是一些小公司了。

4. 韩国企业出乎意料地占据了第四位，2018年度被发布警告信的数量达到8封。突然爆发出这么多警告信，笔者认为主要因为以下2个原因。第一，FDA在2017年明显的增加了对于韩国企业的现场检查数量。从表21中可以看到，FDA检查韩国企业的数量从2016年度的10家，增加到了53家。第二，很有韩国药企出口到美国的产品都是高风险的产品。收到警告信8家企业的类型基本分为2大类，OTC制剂（5家）和无菌制剂（2家）。

其它收到警告信较多的国家中，有一些是比较值得关注的。日本的3家企业都是因为数据完整性问题得到的警告信，由此可见日本企业在数据完整性问题上的合规性还是有差距的。

表21：检查数量和警告信比例

备注：
1. 除美国外的其他国家，统计CDER和CVM进行的GMP检查。括号中的为CVM检查数量。

2. 由于美国有大量CVM对于兽药的检查，所以把兽药部分排除在外，只统计CDER进行了GMP检查。

3. 没有统计美国药房制剂（Compounding）公司的检查数据

4. 由于警告信的开具和FDA官网检查结果的公布有时间延迟，警告信比例是用后一年的警告信数量除以当年的检查数量得到。

81家收到警告信的企业中，19家是API生产企业和61家制剂生产企业，制剂企业的比例从去年的69.3%进一步扩大到75.3%。再分析一下这61家制剂生产企业的组成，其中有37家为OTC制剂生产企业，9家为无菌制剂生产企业，分别占比60.6%和14.8%。扣除1家重叠的企业，这2类企业占所有制剂生产企业的比重为73.8%。明显可以推测，FDA的内部风控系统中，将OTC产品和无菌产品列为了高风险的产品，因此增加了对于此2类产品生产企业的检查范围和频率。在拿到多封警告信的国家和地区中，香港和台湾是很典型的例子。 香港地区的3家企业都是OTC产品（2个制剂，1个API），台湾地区的2家工厂，分别是OTC制剂工厂和无菌制剂工厂。与美国海关之间的合作，帮助FDA获取进口药品的数据，对于FDA评估OTC产品和企业的风险帮助很大。越来越多世界各地的OTC生产企业，因为有药品进口的海关数据而被FDA首次检查。笔者猜测随着这么高比例这2类警告信厂家的出现，FDA势必会在风控体系中继续加大这2类产品企业的风险赋值，加大对于这类企业的检查。笔者也会持续关注这个趋势，在明年的汇总中继续讨论。

图22. 收到警告信的工厂类型分布

分析完收到警告信的制剂企业，我们再来看API企业。2017年收到警告信的18家API企业，中国和印度各9家，可谓平分秋色。2018年度，收到警告信API企业明显呈现分散的趋势。19分警告信发布给了8个国家，遍布北美、欧洲和亚洲。具体数据请看图23。中国API企业收到的警告信数量最多，和2017年度的9封差距不大。在FDA对中国企业整体检查数量减少的情况下，实际比例是提高了。到底是因为FDA风控体系优秀，还是中国企业的GMP管理水平的提升没有跟上FDA监管标准的提高，值得我们各位API行业的同行思考。

图23. API工厂警告信国家分布

图24中汇总分析了2017-2018年度检查时间和警告信发布时间之间的间隔。和2016-2017年度时的情况不同，FDA从检查结束到发布警告信的时间间隔整体上没有再进一步缩短的趋势，已经基本稳定在6个月左右。时间间隔最长的是发给Tris Pharma Inc.的警告信，FDA在2017年3月20日就完成了对该厂的检查，但是警告信直到2018年3月26日才发布，时间间隔超过了一年，但是比2016年度最长时间间隔的1年半已经缩短了。而2017年9月22日FDA检查了Wong Lap Kwong Medicine Company Limited，不到4个月时就发布了相关的警告信。FDA已经在GDUFA II中承诺，从2018年10月1日开始，会在所有检查完成后的90天内通知检查结果的状态（OAI, VAI或NAI）。这就意味着留给工厂回复483的时间基本只可能有一轮了。在483报告中存在关键缺陷工厂一定要对报告中提到的缺陷都进行整改，即使时间上来不及，最好也要列出详细的整改计划，让FDA一次性满意，最大限度杜绝OAI的发生。但是出现OAI的情况时，FDA和欧盟又存在区别。欧盟如果在检查中发现关键问题，工厂的回复又不让官方满意时，基本上会直接发布不符合报告。但是FDA的OAI结果，在和采取强制行动的警告信和/或进口禁令之间还有不少的缓冲余地。除了那些直接影响病人用药安全的缺陷外，FDA在一些时候还是会给涉事工厂进一步沟通和整改的时间的。笔者在去年和今年已经分别处理过2次OAI后的回复和整改工作，通过和FDA的积极沟通和努力整改，最终这两家企业都得到了FDA的认可，没有被FDA采取任何强制行动。

图24. FDA检查时间和警告信发布时间图

81封警告信中共有280条缺陷，主要分布请见图25。其中QA系统缺陷147项，QC系统缺陷82项，分别占总缺陷的53%和29%。虽然这QA和QC仍然还是缺陷数量最多的两个系统，但是其比重与相比2017年度有很大的变化，QA系统缺陷从上一年度的32%增加到了53%，QC系统缺陷却从40%降低到了29%。从笔者在今年经历的FDA检查来看，FDA检查官对于QA系统，特别是文件和记录的管理，工厂的调查能力，CAPA有效性和OOS处理等方面的关注度在增加，这个趋势是值得我们大家关注的。在汇总数据时笔者发现不同类型的工厂之间，缺陷的类别区别越来越明显。一方面，某些国家和地区的工厂（例如日本），以及一些中小型企业对于数据完整性还没有清晰的概念和必要控制，所以还是会在警告信中看到数量不少的数据完整性相关的缺陷。在2018年的警告信中，共有14封含有数据完整性相关的缺陷，占81封警告信的17%，相比2017年的24%。虽然呈现了减少的趋势，但是整体上占比还是接近1/5，比例还是不低的。另一方面，那些比较成熟国家和中大型企业已经建立了数据完整性的基本管理系统，相关的控制措施也比较完善了，因此很多的偏差、OOS和异常事件都在FDA检查时暴露出来了。相对于暴露出来的这些问题，工厂的调查能力，CAPA制定的合理性和有效性却没有相应地及时跟上，所以导致了警告信中QA系统的缺陷比例急剧增加。其中调查不彻底的相关缺陷，从上一年度的20%增加到了26%；CAPA无效的相关缺陷从3%增长到了5%，OOS管理的相关缺陷从5%变到了22%。这也给我们中国企业两个提醒：第一，FDA并没有放松对于数据完整性的要求和监管，那些还抱有侥幸心理，不舍得在相关硬件和人员上进行投入的有出口美国产品的中小企业，需要谨慎决策。如果不愿放弃美国市场，那该花的钱，该招的人，是节省不了的。第二，已经符合数据完整性要求的企业，也不要盲目乐观，觉得自己可以一劳永逸了。符合数据完整性的系统的后续运行和维护，产生的数据的管理，出现异常数据的调查和CAPA，是需要这些企业持续的投入和关注的。与此类问题相关的缺陷，已经多次在我们海螺研习社解读的483中出现了，如有兴趣的读者可以翻看相关483解读。

图25. FDA 警告信中质量体系缺陷项目分布图