聚焦2017年国内外获批新药及重点品种 ——神经系统和精神疾病用药篇

来源：科睿唯安生命科学与制药   作者：吴健

科睿唯安最新发布的2017年全球新药报告《The year’snew drugs & biologics 2017》显示（点击文末阅读原文下载全文），2017年全球首次批准了113个新化学药和生物药：52个新药在2017年已经上市销售，其中包含7个首创新药（first-in-class）；36个扩展品种（新适应症、新复方组合、原有产品的新配方）；还有25个品种已批准但未能在2017年12月31号之前上市销售。在52个已上市销售的新药中，中枢神经系统药物有6个，仅次于抗肿瘤药物（17个）。而在全部113个新药当中，有9个中枢神经系统药物，还有1个精神疾病用药。

我国《2017年度药品审评报告》显示，2017年CDE审评通过建议批准上市的化药新药上市申请共计113件，建议批准上市的治疗用生物制品新药上市申请为21件。CDE在2017年首次批准了5个进口神经系统和精神疾病新药，其中有4个品种通过优先审评程序得以加快批准上市。

2017年全球获批上市神经系统和精神疾病新药

数据来源：Clarivate Analytics，The year’s new drugs & biologics

2017年我国首次批准进口的神经系统和精神疾病药物

数据来源：CFDA，CDE

对比2017年全球和我国获批上市的神经系统和精神疾病新药，可以发现国外获批的新药多是突破性的针对该领域罕见疾病的孤儿药，且大部分药物是针对某适应症的首个及唯一用药。由于罕见病患者群体较小，制药企业往往不倾向于投资回报率较低的孤儿药研发。为鼓励企业进行罕见病及孤儿药的研究，美国、欧盟、日本等国家及地区均有一系列的激励政策，如较长的市场独占期、减税及研发补助、加快审评审批等，因此制药企业对于孤儿药的投入和关注迅速增长。EvaluatePharma最新报告OrphanDrug Report 2017显示，2017年全球孤儿药市场为1240亿美元，未来五年（2017-2022）将以CAGR11.1%的速度快速增长，2022年将达到2090亿美元。

然而，目前我国对包括神经系统和精神疾病在内的罕见病的认识和研究还处于起步阶段，不仅对疾病缺乏确切的诊断和识别能力，即使有了明确诊断结果，患者面对的要么是没有有效治疗手段，要么就是只能依靠价格高昂的进口药物，多数患者家庭无力承担。另外我国在罕见病用药的研发、立法、审评审批、医保支付等多个方面，还存在诸多不足和问题。国家卫生健康委员会联合其他四个部门在2018年5月公布了《第一批罕见病目录》，共收录了121个病种，其中神经系统疾病占了很大比例。但业内后续相关政策如何衔接、罕见病药物研发和使用的具体激励措施如何落地等问题仍较为迷茫，因此未来在罕见疾病领域我国还有很长一段路要走。

      在神经系统和精神疾病用药领域，无论是药物研发水平还是临床用药选择，我国都与国外先进水平存在明显差距。虽然2017年我国获批的神经系统和精神疾病新药主要集中在一些国外已上市而国内未上市的基础用药品种，但仍能在为我国患者提供更多治疗选择、尽力满足临床用药需求方面起到积极作用，其中值得关注的品种如下。

由Teva和Lundbeck共同开发的甲磺酸雷沙吉兰片（Azilect，安齐来）是第二代选择性不可逆单胺氧化酶B（MAOB）抑制剂，通过抑制MAOB进而增强脑内多巴胺的信号传递，也可增强左旋多巴的作用，具有神经保护和疾病修饰作用。安齐来最早于2005年在以色列和欧洲上市，2006年在美国上市，用于帕金森病早期的一线单药治疗或与左旋多巴联用治疗中、重度帕金森病。2017年安齐来经CFDA批准在我国上市，用于原发性帕金森病患者的单药治疗以及伴有剂末波动患者的联合治疗。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球仅次于阿尔兹海默症的第二大神经退行性疾病，主要病理特征是中脑黑质多巴胺（dopamine,DA）能神经元的进行性退变和路易小体的形成，纹状体内DA递质降低，DA与乙酰胆碱递质失去平衡，临床表现以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠异常、抑郁等非运动症状为主。PD的病因至今尚未完全清楚，研究显示可能与遗传、外部环境、年龄老化、氧化应激等多种因素有关。PD不仅使患者的生活质量严重下降并常出现多种并发症，还给患者家庭和社会带来沉重负担。

PD的患病率和严重程度随年龄的增加而迅速升高，男性患病风险约为女性的1.5倍，且全球各国家和地区之间PD患病率未见明显差异。我国65岁以上人群PD总体患病率约为1.7%，患病人数约为300万。由于对疾病认识不足，我国PD知晓率、识别率和就诊率均较低，大多数患者就诊时往往病情已达中晚期，严重限制治疗效果和预后。受庞大的人口基数和快速人口老龄化等因素的影响，我国PD患病人数将保持增长并长期维持在高水平状态，预计到2030年我国PD病例数将达到500万例，占全球PD患病人数的一半。

对于PD的治疗方法及手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等，其中药物治疗是首选和主要的治疗手段。目前我国临床用于PD治疗的药物主要包括普拉克索、多巴丝肼、恩他卡朋及恩他卡朋双多巴片、溴隐亭、吡贝地尔、司来吉兰、卡比多巴左旋多巴复方、苯海索、金刚烷胺等，其中普拉克索在PD药物整体市场中的份额接近40%，远超过其他品种。另外除苯海索和金刚烷胺，大部分品种均是进口产品占据主导地位。

包括最新的雷沙吉兰以及普拉克索、恩他卡朋及恩他卡朋双多巴片、溴隐亭和吡贝地尔在内的6个品种目前在我国只有进口产品，尚未有国产品种，但多家国内企业已对这6个品种进行相应仿制药的上市申报，且进程较快，相信2018年就会有国产品种上市。

除了对国外已有产品进行仿制，目前国内还有研发实力较强的企业进行PD新药的研发。山东绿叶制药的注射用罗替戈汀缓释微球已在中美同步进行临床试验，2018年3月获FDA批准无需开展II期剂量探索临床试验，并在证明与对照药——目前唯一上市的罗替戈汀制剂（Neupro，透皮贴剂）生物等效的前提下可豁免III期临床试验；2018年4月，绿叶的注射用罗替戈汀缓释微球已获CFDA批准在我国进行III期临床试验。芬乐胺片是由中科院药物所自主开发的用于PD的1.1类新药，并获得我国新药创制重大专项支持，目前处于临床I期。第三代选择性MAOB抑制剂沙芬酰胺片已在国外上市多年，我国已有包括正大天晴、石药中奇、贵州恒顺药物研发等多家企业获得了该药临床批件并正在进行相关研究。

随着人口老龄化的不断推进，我国PD患者人群将会显著增加，今后我国将成为全球PD药物的重要“战场”之一。虽然甲磺酸雷沙吉兰片（安齐来）因属于“具有明显临床价值的新药”并获得优先审评在我国快速上市，但未来第三代MAOB抑制剂和国外其他新型PD药物会加速在我国的上市进程，国内已上市品种更会牢牢把握已有地位并开拓新的市场，PD药物市场容量扩增的同时，也会存在巨大的挑战和激烈的竞争，安齐来在我国的市场优势则有待考量。

Lundbeck研发的氢溴酸伏硫西汀片（Brintellix/Trintellix，心达悦）是一种多模式、多靶点的新型抗抑郁药物，通过抑制5-HT转运体的再摄取和调节5-HT受体两种作用模式，作用于六个药理学靶点（5-HT₃、5-HT₇、5-HT_1D、5-HT_1B、5-HT_1A、5-HT转运体）而发挥综合性的抗抑郁疗效，并可改善抑郁症患者的认知功能。心达悦在2013年率先在美国上市，2017年11月经CFDA批准在我国上市，用于治疗成人抑郁症，目前心达悦已经在全球近80个国家上市。2018年5月，FDA更是通过了Trintellix的一项补充临床应用，即改善抑郁症急性期患者的信息加工速度。

目前我国精神类疾病存在“四高三低”特征，即高发病率、高致残率、高复发率、高自杀率，低知晓率、低治疗率、低预防药物使用率。精神类疾病已超过心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患，在我国疾病总负担的排名中居首位。

作为最为常见的精神类疾病类型之一，抑郁症以显著而持久的情绪低落为主要临床特征，存在心理上和生理上的多种症状，严重影响患者的生活质量和功能水平。大部分抑郁症患者有自杀倾向，即使得到治疗也容易发生复发。抑郁症病因至今尚未完全清楚，但普遍认为涉及生物因素（如遗传、内分泌等）、心理因素、社会环境等多个方面。女性及老年人更容易患病，并且近年来抑郁症发病有低龄化倾向。WHO2017年发布的最新报告Depression and Other Common Mental Disorders: Global Health Estimates显示：全球抑郁症患者约有3.22亿，患病率约为4.4%；我国抑郁症患病人数约为5482万人，患病率约为4.2%。

WHO数据还显示，西方发达国家的抑郁症患病率普遍比我国高。然而由于受文化传统、健康意识、诊疗水平等因素影响，我国抑郁症识别率不足20%，治疗率不足10%，很多患者并没有得到及时的诊断和治疗，因此我国抑郁症实际患病率和患病基数可能远超过预估。

目前我国抗抑郁药市场规模在药品整体市场中的占比还比较小，但每年仍以超过10%的增速在增长。临床主要使用的品种包括艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀等；其中艾司西酞普兰由于具有较好的安全性和有效性，临床使用较为广泛；而GSK的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片是2017年国家药品谈判成功的36个品种中仅有的1个抗抑郁药，并被纳入国家医保目录，预计未来市场将进一步放量。另外，虽然以上5个临床抗抑郁常用品种目前都有国产品种上市，但在每个品种的细分市场中，进口产品的市场表现均优于国产品种。

研发方面，由于预计今后相关市场规模将进一步扩大，加之与其他治疗领域相比，我国已上市抗抑郁药物的生产企业和批文较少，目前国内有较多企业进行抗抑郁药物品种的仿制和申报，尤其以度洛西汀、文拉法辛和舍曲林为多。但值得注意的1类新药主要有：浙江华海药业的1.1类抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮片由于被列入重大专项而获得优先审评，目前已进行到临床II期；山东绿叶制药的1.1类抗抑郁新药盐酸安舒法辛缓释片已完成中国II期，取得积极疗效并成功达到了主要及次要临床终点，美国II期正在进行中；军科院毒研所和石药中奇的1.1类抗抑郁新药盐酸阿姆西汀肠溶片目前正处于国内临床I期。

Lundbeck作为专注于精神和神经系统疾病领域的制药企业，先前已在我国成功上市了草酸艾司西酞普兰片（来士普）、氢溴酸西酞普兰片（喜普妙）、氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新）等抗抑郁药物，最新上市的氢溴酸伏硫西汀片（心达悦）可使Lundbeck在中国的产品组合更加多元和完善，并且Lundbeck可借助已经建立起来的成熟的销售渠道和营销模式，迅速打开心达悦的市场。但随着国内抗抑郁药物市场参与者的不断增多，市场竞争程度和格局都将发生改变，尤其是科伦药业和复星医药的草酸艾司西酞普兰片目前都已经通过一致性评价，将对Lundbeck的来士普产生冲击，Lundbeck的多个产品能否对其他企业的抗抑郁药物形成“包围圈”，国产药物能否快速替代进口产品，都让人拭目以待。

左乙拉西坦作为癫痫治疗领域的一线用药，最早于1999年以片剂形式在美国上市，现已被广泛认为是癫痫治疗的“金标准”药物。目前我国已有包括片剂及口服溶液在内的多个进口和国产左乙拉西坦制剂上市，其中以UCB的产品占据较大市场份额。此次UCB的左乙拉西坦注射用浓溶液（Keppra，开浦兰）能在2017年通过优先审评程序得到上市批准，是因为该品种是适用于儿童癫痫患者的注射用浓溶液新剂型，也是目前我国唯一上市的左乙拉西坦注射剂型。

儿童不是成人的缩影。儿童各器官功能尚未发育成熟，脏器结构和生理功能与成人不同，对药物的处理及反应同成人存在很大区别，难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性和有效性。因此，儿童用药问题一直是困扰世界各国的难题，其中最重要的问题是缺少针对儿科人群专用的药品剂型、规格，以及缺乏相应的儿科人群临床试验数据。

考虑到儿童用药研发的特殊性、市场的相对狭小性和临床用药的匮乏性，世界各国对儿童用药均给予了不同程度的倾斜政策，鼓励儿童药物的研发和上市。美国儿童用药的主要法律法规是BPCA（Best Pharmaceuticals for Children Act）和PREA（PediatricResearch Equity Act），通过儿科独占保护期以及NIH的基金资助来鼓励和支持企业进行儿童用药的临床试验和其他研发工作。欧盟主要的儿童用药法律法规为PR（The Pediatric Regulation），也是通过儿科独占保护期和儿科专门适应症鼓励企业进行研发。我国在儿童用药的研发创制、申报审评等方面也给予了鼓励和扶持，出台了相关政策和指导意见，特别是近两年CFDA和卫生计生委相继公布了《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》以及两批“鼓励研发申报儿童药品建议清单”，以解决当前我国儿童用药的品种、适用剂型和规格短缺的现状。

但是目前我国制药企业对儿童用药的研发并不十分积极。究其原因一是儿童用药研发难度和风险较大，除了处方设计、剂型、辅料等临床前研究存在特殊要求和困难外，最重要的是临床和伦理问题，《儿科人群药物临床试验技术指导原则》就明确指出“与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在一定的困难，特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出”。另外一个重要的原因是，我国在儿童用药的研发保护、生产供应、医保定价、使用监管等方面的具体激励政策细则还未能明朗、完善和落实，企业缺乏实际的利益保障，进而对儿童用药的投入不足。

儿童用药短缺是实际存在的疑难，研发难度和伦理遵守也是必须考虑的问题，如何在两者间寻找到均衡的解决途径值得深思。短期内可加快引进国外已上市儿科用药，加强国内外交流；长期则需要我国政府、企业、医疗机构和患者之间相互沟通和配合，突破认识的瓶颈，提升儿童用药研发能力，以最小的代价促进更多的儿童用药上市。

目前，神经系统疾病和精神疾病在我国的知晓率、识别率和就诊率还比较低，这除了和我国现有的诊疗水平有关，也受国民对该领域疾病的认识和观念影响，很多人往往没有意识到自己患病，即使意识到患病，也会有“病耻感”而影响就医和治疗。

因此，对于神经系统和精神疾病治疗领域，新药的上市仅仅是产品市场周期的第一步，更重要的是提高公众对疾病的认识，加强对神经系统疾病和精神疾病患者和家庭的支持，创建患者、社区、医院、社会团体、政府机构等多方参与的协作化诊疗和关怀体系，并完善医疗保障系统，让更多、更好的药物能及时为神经系统疾病和精神疾病患者所用，满足治疗所需，最大程度的减轻患者的痛苦和社会负担。

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[1] 帕金森病流行现状. 中国现代神经疾病杂志.2016, 16(2):98-101

[2] 中国帕金森病治疗指南（第三版）. 2014, 47(6):428-433

[3] The burden of mental, neurological, and substance use disorders inChina and India: asystematic analysis of community representativeepidemiological studies. Lancet. 2016, 388 (10042):376-389.

[4] The magnitude of and health system responses to the mental healthtreatment gap in adults in India and China. Lancet. 2016, 388 (10063):3074-3084.

[5] 中国抑郁障碍防治指南（第二版）. 中华精神科杂志.2017, 50(3):167-168.

[6] 国内外儿童用药鼓励研发政策比较. 国际药学研究杂志.2016, 43(4):591-596.

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