Loxo Oncology公司创立于2013年，经过短短5年多时间的发展，现今已成为全球生物制药行业从事小分子肿瘤精准疗法的新锐公司。2018年公司迎来首个上市药物，两个多月前FDA批准其靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。2019年1月，Loxo Oncology公司被制药巨头礼来公司以80亿美元收购，其重磅“不限癌种”靶向药Vitrakvi（larotrectinib）目前已经在中国申报临床试验（IND），并获得受理。本文根据公司官网、科睿唯安Integrity数据库等对Loxo Oncology公司的上市药物和在研品种进行详细介绍。
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公司简介
2019年1月7日，美国制药公司礼来（Eli Lilly&Co）和Loxo Oncology联合宣布，双方达成并购协议。礼来将以约80亿美元收购已在纳斯达克上市的生物医药公司Loxo Oncology；礼来公司将以每股235美元、溢价68%、总值80亿美元收购成立还不到6年的生物制药公司Loxo Oncology，双方此项交易计划在2019年Q1完成。消息一出Loxo股票应势暴涨66%。本次收购礼来将获得已经上市的泛组织抗癌药物NTRK抑制剂Vitrakvi的一半权益、另一个泛组织药物RET抑制剂LOXO-292、临床Ⅰ期BTK抑制剂LOXO-305和几个临床前产品。
Loxo Oncology公司（Loxo Oncology, Inc.）是一家从事肿瘤发的明星企业，专注于为基因组定义的癌症患者开发和商业化高选择性药物；公司核心产品Larotrectinib（LOXO-101）是一种新一代可口服高选择性酪氨酸激酶受体（原肌球蛋白受体激酶，Tropomyosin receptor kinase, TRK）抑制剂，该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药；目前已由美国FDA批准上市，用于治疗晚期肿瘤病症，包括：神经细胞瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌等。此外，Loxo Oncology公司还针对经由遗传途径转移的癌症患者来开发其他产品项目。
Loxo Oncology于2013年5月9日在美国特拉华州成立，公司创始人为Joshua H. Bilenker博士，2014年8月1日在美国纳斯达克（NASDAQ）证券交易所上市，上市募集资金6900万美元；公司总部设在美国康涅狄格州的斯坦福德（Stamford）。公司现任公司总裁兼首席执行官为Joshua H. Bilenker，2006年，Joshua H. Bilenker加入美国医疗投资公司Aisling，目前仍是该投资公司的合伙人。Aisling也是Loxo的早期投资人，除了Aisling之外，Loxo的投资人还包括OrbiMed、Array BioPharma Inc、New Enterprise Associates（NEA）等。创始人所占股份并不多，仅有4.5%。
Loxo Oncology公司早期的业务主要是与Array BioPharma Inc进行小分子药物联合开发，该项合作始于2013年7月，并于2013年11月、2014年4月扩大了合作，主要是关于TRK抑制剂（即LOXO101），根据协议，Array将为Loxo提供化合物设计、开展和进行研究和临床前测试服务。Loxo Oncology公司现有全职雇员59人，公司股价233.250美元（2019年1月17日数据），目前总市值71.41亿美元。Loxo Oncology公司发展历程中的重要里程碑事件见图1。
图1：Loxo Oncology公司发展历程中的重要里程碑事件
Loxo Oncology公司专注于针对基因定义癌症患者的高度选择性小分子药物的开发和商业化。公司成立基于两种科学的趋势：①癌症患者的临床管理基因测试使用的不断增加,导致引起正常细胞发生癌变的许多基因缺陷的识别；②构建针对肿瘤细胞单一靶标的高选择性疗法的化学方法的不断改进。这些洞见为研究和开发针对一些潜在基因缺陷的新型定制候选药物提供了绝好的机会。公司开发有针对性的基因定义的患者群体的用于肿瘤精准治疗的小分子疗法。Loxo Oncology公司专注于由单一非正常的DNA变异即“致癌基因驱动”（Oncogenic driver）引起的癌症患者治疗方法的开发，工作的重点是这些单基因变异，通过最大限度地设计高选择性的药物，这样一个药物可能对癌症治疗有意想不到的效果。正在因为相信基于单一目标的药物能够以最大的可能性来最大限度地抑制影响通路。Loxo Oncology公司相信，当一个基因组测试识别患者肿瘤造成的“致癌基因驱动”，相应的应该有一个具有高度针对性的药物应对导致癌症的基因变异潜在的弱点。
在Loxo Oncology公司的每个临床项目都必须达到如下3个标准：①需改造问题的基因确定是一个致癌基因，②选择待开发的药物必须是潜在类型中最好的，③能够识别并招募到恰当的患者。
与临床3个标准相对应，Loxo Oncology公司有自己独特的新发模式，主要按如下3个步骤进行：①靶点识别与确认，②合适药物的构建，③合适患者人群的选择招募及其临床研究。具体情况见图2所示。
图2：Loxo公司新发模式
02
公司产品
Loxo Oncology经过5年多的不懈努力终于迎来公司的首个药物：Vitrakvi（通用名Larotrectinib拉罗替尼，研发代号LOXO-101，化学结构见图3）。2018年11月26日，美国FDA同意加快批准肿瘤药物Vitrakvi(拉罗替尼)的上市申请。Vitrakvi是由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）共同研发，可用于治疗携带患有神经营养性酪氨酸受体激酶（Neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK包括NTRK1、NTRK2及NTRK3）基因融合的实体肿瘤患者（包括成人和儿童），尤其适合晚期和已经发生转移，且手术风险较大，没有有效替代治疗方案的无耐药性突变患者。可有效治疗的癌症类型包括：肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种，且有效率高达75%。此次批准，使Vitrakvi成为有史以来第一个口服TRK（包括TRKA、TRKB和TRKC）抑制剂，同时也是第一款与肿瘤类型无关（Tumor-agnostic）的“广谱”小分子靶向抗癌药，将开启“Tumor agnostic”治疗新纪元。Vitrakvi的获批被认为是癌症疗法从“基于肿瘤在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。之前，FDA已授予Vitrakvi孤儿药资格、罕见儿科疾病资格、突破性药物资格、优先审查资格。Vitrakvi价格不菲，每年费用高达40万美元（成人胶囊采购费用：每月32,800美元约合人民币23万元；儿童口服液配方的费用：起价为每月11,000美元，根据患者的表面积计算）。
Vitrakvi具有一定的肝毒性、神经毒性、和胎儿毒性。已发现超过20%的受试者出现的临床副反应有：谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高，贫血、疲劳，恶心等，故同时患有肝脏疾病的患者用药要格外谨慎。
图3：Larotrectinib（LOXO-101）硫酸盐化学结构
Larotrectinib最初于由Array BioPharma公司开发，2013年7月Loxo Oncology与Array BioPharma签署了多年战略合作协议，涵盖Array发现的多个临床前候选化合物，包括Larotrectinib（当时叫做ARRY-470）。2017年11月，拜耳与Loxo Oncology就Larotrectinib及另一种TRK抑制剂LOXO-195的开发和商业化进行了独家全球合作，总金额达15.5亿美元，在美国市场，双方将联合推广产品并平分利润，拜耳将拥有这2个产品在美国以外市场的独家商业化权益。根据协议，Loxo Oncology将获得4亿美元的预付款，并且还有资格获得4.5亿美元的里程碑付款，当Larotrectinib在某些主要市场获审批通过和首次商业性销售时。拜耳和Loxo Oncology将联合开发Larotrectinib和LOXO-195，并以50/50的比例分摊开发成本。
不同于以往的靶向药物，Larotrectinib是作为一款广谱肿瘤药来开发。它是一种高选择性肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，拟用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶（TRK）的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤，这就使得它的治疗范围非常广。Larotrectinib作用的靶点TRK融合突变在几乎各种癌症中都有可能发生，据估计，这种基因异常的发生占常见肿瘤的0.5%~1%，但在某些罕见肿瘤中所占比例超过90%，例如唾液腺癌、某种青年型乳腺癌和婴儿型纤维肉瘤中，TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。
纵观历史，自2016年12月18日，Loxo Oncology 公司的TRK抑制剂Larotrectinib首次在ESMO大会中亚洲Ⅰ期试验结果正式亮相，展示其对TRK融合肿瘤显示的持久抗肿瘤活性震惊了整个肿瘤业界；紧接着，在2017年6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，Larotrectinib公布了55位NTRK融合患者的临床数据，有效率高达75%（该临床数据及FDA文件中所公布的数据）。时隔半年，2018年2月21日在新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了Larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究结果，研究显示对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体反应率为75％。这三项研究包括成人Ⅰ期研究，儿童Ⅰ/Ⅱ期研究，以及青少年和成人Ⅱ期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。结果显示，无论患者的年龄或肿瘤类型如何，Larotrectinib对TRK融合阳性的癌症患者均具有明显且持久的抗肿瘤活性。
Larotrectinib的临床试验采用了“篮子试验”（Basket trial）的试验设计。即不按照患癌组织来募集患者，而是按照肿瘤的分子特征来募集患者。根据2018年10月欧洲肿瘤内科学会（ESMO2018）年会上公布的数据，这项关于Larotrectinib治疗54名可以用RECIST标准衡量的涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人及儿童患者的临床数据显示，总缓解率（ORR）为80%，部分缓解率（PR）为62%、完全缓解率（CR）为18%，在补充数据集中，ORR为81%、PR为65%、CR为17%。而且，其在多种癌症类型中的表现都非常一致。截止到目前，总共109位NTRK融合的患者用过Larotrectinib，总体有效率极高。
开展“篮子试验”: 不管肿瘤来源，只要发现有TRK基因融合突变，就加入临床试验，测试新药疗效。篮子试验是革命性的概念，体现了癌症精准医疗的一个巨大进步。如果不是FDA和制药公司一起推动“篮子试验”设计方案，Larotrectinib估计会由于找不到足够多患者参与试验而胎死腹中，没有机会进入临床试验，更没有机会上市。我们自然也看不到今天这个惊艳的结果。
Larotrectinib已在美国市场上市。同时拜耳公司也提交了在欧盟的上市申请，目前尚未获得欧洲药品管理局批准。根据我国国家药监局药品审评中心（CDE）网站公开信息，该药品以“硫酸Larotrectinib胶囊”为名称的IND申请由拜耳公司申报，且已经于2019年1月14日获受理。
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研发管线
在Loxo Oncology公司的研发管线中，核心资产仍然是当初从Array BioPharma收购来的在研药物。经过数年发展，Loxo Oncology公司在研管管线不断壮大，其产品线包括已上市的第一代TRK抑制剂Larotrectinib（LOXO-101）、处于临床Ⅰ/Ⅱ期的第二代TRK抑制剂LOXO-195、RET激酶抑制剂LOXO-292和BTK非共价抑制剂LOXO-305，以及处于临床前开发阶段的成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）选择性抑制剂（图4）。
LOXO-101（Larotrectinib），这是与拜耳公司合作开发并商业化的一种口服TRK抑制剂，最近获得了FDA的批准。在获得FDA初步批准时，Larotrectinib是第一种能够在多种癌症中起效的基因异常小分子靶向药物。
LOXO-195，Loxo Oncology和拜耳公司也在研究后续TRK抑制剂LOXO-195对TRK抑制的耐药性，目前处于临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。LOXO-195针对的患者人数预计会更少，目前仅五位患者入组，均来自服用LOXO-101产生耐药的群体。该产品有望于2022年上市。
LOXO-292，LOXO-292是一种强效、口服、高度选择性RET（Rearranged during transfection）激酶抑制剂，目前已被FDA批准用于三种适应症的突破性治疗，有望在2020年上市。LOXO-292靶向于转染重排基因（RET）激酶期间重组的癌症。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，包括某些肺癌和甲状腺癌以及其他癌症。
LOXO-305，LOXO-305是一种口服BTK（Bruton’s tyrosine kinase）抑制剂，目前处于Ⅰ/Ⅱ期。LOXO-305通过改变Bruton酪酸激酶的方式影响癌症进程，旨在解决目前可用的BTK抑制剂获得的耐药性。BTK是在众多B细胞白血病和淋巴瘤中发现的一种有效的分子靶点。
04
小结
第一代TRK抑制剂Larotrectinib（LOXO-101）最初由Array BioPharma于2008年开发（US20080107616P），代号为ARRY-470，但专利里主要涉及CNS相关疾病（疼痛、AD等，这也与其机制相关）。2013年7月，成立不久的Loxo Oncology公司独具慧眼，很快就和Array达成了一项多年战略合作，主要针对TRK抑制剂（Larotrectinib）的肿瘤精准疗法，之后Larotrectinib启动开挂模式，临床道路一路畅通，并在2018年11月由美国FDA获批上市。
Loxo Oncology公司药物研发的思路是非常前沿、高度创新的，而企业整合优势资源为创新赋能，方是产品快速商业化的最优解，Loxo Oncology正是这样的成功范例；其除了以敏锐的科学眼光收购并发掘Array Pharma的产品外，还同诊断技术公司Veracyte和Illumina达成合作。Loxo Oncology利用合作伙伴先进的诊断技术Afirma Xpression Atlas和TruSight Tumor 170平台为点突变、融合、扩增和剪接变异的患者提供伴随诊断，从而可以准确地了解哪些患者可能受益。这不仅为改善晚期癌症患者的生活创造了新的机会，也同时也实现了自身的经济利益。
注：*由拜耳负责市场推广，**由Loxo Oncology和拜耳共同推广
图4：Loxo公司新发管线
癌症治疗已经走入了精准医疗（Precision medicine）时代，而精准医疗的一个重要特征就是基于患者的肿瘤特性来选择靶向药物。虽然Loxo Oncology公司的研发管线中的获批和在研候选药物产品针对的患者群只占癌症患者总数很小一部分，但是该公司针对患者肿瘤中的特定基因特征开发高度特异性疗法的药物的开发策略已经得到了认可。其它医药公司也在开发针对特定基因变异的靶向疗法，而不依靠癌症在身体中发生的部位，而依靠癌症基因特征招募患者进行的“篮子试验”也正在成为临床试验中的一种重要试验设计方式。礼来公司选择Loxo Oncology公司作为并购对象也是对这一精准医疗策略的肯定，可以说天时、地利、人和造就了现今的Loxo。
自从1982年NTRK被Mariano Barbacid和同事们发现为致癌基因，到2018年11月新药Vitrakvi问世，已经过去了36年。期待该药在我们国内能早日获批，再纳入医保，让更多患者人群受益。
【参考资料】
1. Loxo Oncology公司官网. https://www.loxooncology.com/.
2. VITRAKVI®官网. https://www.hcp.vitrakvi-us.com/.
3. Loxo Oncology公司研发管线：https://www.loxooncology.com/pipeline.
4. 科睿唯安Integrity数据库, 检索日期: 2019年1月17日.
5. Informa数据库, 检索日期: 2018年11月28日.
6. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med, 2018, 378: 731-739.
7. Subbiah V, Velcheti V, Tuch B B, et al. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Annals of Oncology, 2018, 29: 1869-1876.
8. Drilon A, Nagasubramanian R, Blake JF, et al. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discovery, 2017, 7: 963-972.
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