慢性肾病个性化药物相关研究进展

疾病概况

作为全球性流行病的慢性肾病（Chronic kidney disease，CKD）是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。全球CKD的患病率估计在11%～13%之间（Datamonitor数据库，检索日期：2019年1月15日），死亡率为1.5%，在全球主要死亡原因中位列第14（数据来源：世界卫生组织全球健康估计，年份：2012年）。而全球疾病负担研究显示，2015年全球因CKD死亡的人数达到了120万人。在我国，据2018年发布的《中国心血管病报告2017》显示，CKD的总患病率为10.8%，推算中国有CKD患者近1.2亿，但知晓率仅为12.5%。同时，CKD的治疗费用十分昂贵。美国2015年医疗保险系统中用于治疗CKD的费用超过了640亿美元。在中国，据2017年中国CKD监测数据系统——中国肾脏病网络（CK-NET）发布的首个年度报告（CK-NET 2014年度报告）显示，CKD患者的中位费用为9500元，且在费用类别方面主要集中于西药（35.2%）和诊断（不到20%）（图1）。而根据卫生部2012年《中国卫生发展绿皮书》的数据，每个血透患者的年均直接治疗费用为75085.92元。

鉴于CKD的严重性，早在2006年，国际肾脏病学会（International Society of Nephrology，ISN）和国际肾脏基金联合会（International Federation of Kidney Foundation，IFKF）联合倡议，将每年3月份的第2个星期四定为“世界肾脏日”，目的是唤起全球各界人士对CKD的高度关注。同时，传统的诊断体系仅局限在肾脏病理及临床表现，而精准医学在分子生物学基础上诊断定位并制订个体化治疗方案，可为肾脏疾病的诊疗提供新的思路，其中，CKD精准医学的模式可如图2所示，其涉及个体患者数据云、系统生物学、预测建模、基础和应用研究等，以精确诊断和量身定制进行干预。

相关基因研究

CKD患者在高于65岁的人群中最为常见，然而，年轻人群（≤65岁）进展为终末期肾病（ESRD）的风险更高。其中，CKD发病的风险因素如表1所示，但主要因素是高血压和糖尿病。值得注意的是，单基因肾病的例子有常染色体显性遗传性多囊肾病、引起类固醇抗性肾病综合征的足细胞病、Fabry病、Alport综合征和补体病（如非典型溶血性尿毒症综合征）。其中，Fabry是一种X连锁的显性遗传性溶酶体贮积症，是由于GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺陷所致，会导致肾衰竭、心脏病、疼痛等一系列问题。

*：也是影响CKD进展的风险因素

肾纤维化是CKD的常见病理过程，其会导致终末期肾病。目前，与肾纤维化相关的基因组学的主要发现如表2所示，其中，TGF-β1（Transforming growth factor-β1）在肾纤维化中的潜在靶向干预如图3所示，其涉及多种通路。

而在与CKD风险相关的基因研究方面，2018年11月，英国曼彻斯特大学科学家领导的研究团队在《Nature Communications》杂志上发表了题为“Molecular insights into genome-wide association studies of chronic kidney disease-defining traits”的文章。该文报道了通过开展全基因组关联研究（GWAS），确定了35个与CKD风险相关的基因（表3），其中，RP11-10L12.4、HLA-DQB1-AS1和CTD-2651B20.3这3个基因属于长非编码基因（long non-coding），GBAP1、HLA-DRB6、HLA-K和HCG4B这4个基因属于假基因（pseudogene），其余28个基因属于编码蛋白的基因。同时，MUC1（Mucin 1，cell surface associated）基因会导致一种罕见的符合孟德尔遗传规律的肾脏疾病。这项研究有望催生更好的CKD诊断和治疗方法。

同时，近年来，APOL1基因（APOL1）逐渐被纳入高血压肾病遗传学研究并迅速成为热点。APOL1位于染色体22q12.3-13.1区域，全长14461bp。与其他因无信号肽而定位于细胞内的APOL蛋白不同，APOL1蛋白是唯一具N端信号肽而分泌至细胞外的APOL蛋白，与APOA蛋白结合存在于血浆的高密度脂蛋白颗粒。研究发现，APOL1变异与原发性高血压所致CKD有很强的相关性，且高血压治疗不能阻止肾脏疾病的进展；高血压导致的CKD患者中，存在APOL1高危基因型（有两个G1或G2风险等位基因）的肾小球滤过率估值（eGFR）下降更为明显。另一方面，MYH9变异与肾病的相关研究也是近年的研究热点。MYH9位于染色体22q12.3-13.1区域，全长139kb。MYH9突变引起的异常表达、定位或功能改变都会导致肌球蛋白异常，使足细胞和肾小管的细胞骨架受损，引起局部肾小球足突融合，足细胞裂孔膜消失进而损伤肾脏，进一步导致蛋白尿、血尿甚至肾衰竭。研究发现，MYH9变异与CKD相关，并加快终末期肾病（ESRD）进展。

遗传因素方面的治疗干预

CKD具有患病率高、病因复杂、治疗困难等特点，因而，急需在疾病预防和早期发现、干预和替代治疗等方面取得突破。CKD防治的一个关键环节是阻止或延缓CKD进展。肾单位损伤可由多种触发因素驱动，而废除这些触发因素会减缓CKD和ESRD的进展，其中，因遗传因素导致CKD的治疗性干预如表4所示，如涉及多囊性肾病、Alport综合征、Fabry病、原发性高草酸尿症、胱氨酸病、辅酶Q10-相关基因突变导致的FSGS（Focal segmental glomerulosclerosis）以及C3（Complement 3）肾小球性肾炎这些病的治疗干预措施。

2018年FDA新批药物Galafold

Amicus Therapeutics公司的Galafold（Migalastat，图4）于2018年8月获美国FDA批准，用于体外检测证实存在特定α-半乳糖苷酶基因突变的Fabry病成人患者的治疗。FDA已批准Galafold用于治疗多达348种GLA突变的Fabry病。据估计，在美国大约有3000例Fabry病患者，其中大约50%可接受Galafold治疗。此次批准，使Galafold成为美国市场治疗法布里病的首个口服药物，同时也是过去15年来获美国FDA批准的首个Fabry病创新疗法。

与酶替代治疗不同的是，Galafold是一种α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的口服药理学“分子伴侣”，能选择性、可逆性地结合特定突变类型的α-Gal A酶，稳定这些功能失调的酶，从而发挥治疗作用。在全球范围内，据估计大约35%～50%的法布里病患者存在可治疗的GLA变体。除美国外，Migalastat在澳大利亚、加拿大、欧盟、以色列、日本、韩国和瑞士也已获批，目前台湾地区获批工作正在进行中。

作为全球首个口服法布里病治疗药物，业界非常看好该药。据IMS Health Analytics Link数据库（检索日期：2019年1月8日）显示，Galafold的2016、2017的年销售额分别为300万美元和2000万美元，同时，据EvaluatePharma预测，该药将在2024年达到5.6亿美元的销售额。

免疫抑制药他克莫司（Tacrolimus）

目前糖皮质激素是治疗原发性肾病综合征（INS）的一线用药，但对于激素依赖或激素抵抗的INS患者，则需使用免疫抑制药治疗。新型免疫抑制药他克莫司（Tacrolimus）相对于环孢素和大剂量甲泼尼龙冲击治疗而言，感染发生率低，尤其对于激素耐受性肾病综合征来说是一种高效、耐受性良好的免疫抑制药。该药属于钙调磷酸酶抑制剂，1984年首次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，1993年首先于日本上市，1994年在美国和英国等国家上市，1999年在中国上市。

然而，细胞色素P450 3A5（CYP3A5）的基因多态性对他克莫司的血药浓度有显著影响，世界各国均发布了基于药物基因组学的他克莫司用药指南。由于他克莫司体内过程个体差异大，需要结合基因检测结果、种族差异情况和个体化代谢特点制定初始剂量，且治疗窗（5～10ng·mL-1）相对较窄，治疗过程中需要定期监测血清药物浓度，根据病情变化及时调整他克莫司的用量，以防止药物不良反应的发生。

中药治疗

西医治疗CKD主要使用激素和免疫抑制剂，见效虽快，但易产生药物依赖，停药后容易复发，并可出现血糖升高、骨质疏松等毒副作用。中医学用于人体状态描述和调控的辨证论治体系，强调病人作为整体的独特性，完美地体现了精准医学的核心“个体化诊断和治疗”要素。近年来，中药在防治CKD的发生发展、抑制蛋白尿和保护肾功能、延缓恶化等方面取得了一定疗效，且经文献调研发现，其主要涉及黄芪、丹参、茯苓等，同时，防治的疾病类别涉及肾病综合征、糖尿病肾病、慢性尿酸性肾病和IgA肾病等。其中，IgA肾病是目前世界上最常见的原发性肾小球疾病，占我国成年人肾活检患者的40%～50%。遗传风险因素和黏膜免疫异常在IgA肾病致病机制中起重要作用。根据已发现的易感基因信息，可在普通人群中筛查易患IgA肾病的高危人群，并进行早期的干预和预防，实现个体化治疗，目前全基因组关联分析研究（GWAS）研究发现的IgA肾病易感基因已增至11个。

小结

由于引起CKD的因素是多种多样且相互影响，导致发病机制极其复杂。而随着基因组学、蛋白组学、代谢组学和药物基因组学等的深入研究，为CKD的个性化治疗提供新思路。例如，2018年9月澳大利亚和美国的研究人员在《细胞》杂志上发表文章称，他们在小鼠体内发现一种和肾病相关的全新病毒，有望为治疗CKD和儿童遗传性肾病提供新手段；2018年8月，日本熊本大学的研究人员利用源iPS细胞诱导肾脏组织再现了疾病状态，这是首个利用患者的iPS细胞再现肾小球性肾病病状的成功案例，有助于查明病因和开发新药。

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参考资料

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2. Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Chronic kidney disease. Nature Reviews Disease Primers, 2017, 3: 17088.

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4. Sun L, Zou LX, Chen MJ. Make Precision Medicine Work for Chronic Kidney Disease. Medical Principles and Pratice, 2017, 26: 101-107.

5. 张晓丹, 解染, 崔一民. 肾病综合征患者个体化应用他克莫司的病例分析. 中国临床药理学杂志, 2018, 34(19): 2345-2347.

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7. 张晶, 张承英, 张建荣. 精准医学在肾脏病学中的应用. 医学综述, 2018, 24(19): 3873-3882.

8. 陈龙, 岑东. APOL1基因变异与高血压肾病关联的研究进展. 现代实用医学, 2018, 30(9): 1257-1259.

9. 林美棣, 孙伟. 健脾益肾法治疗慢性肾病研究现状. 国医论坛, 2018, 33(2): 65.

10. Datamonitor数据库, 检索日期: 2019年1月15日.

11. IMS Health Analytics Link数据库, 检索日期: 2019年1月8日.

12. http://med.sina.com/article_detail_103_2_50558.html.

13. http://www.ebiotrade.com/newsf/2018-11/20181127174241945.htm. 

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