美国纽约时间1月2日晚间，百时美施贵宝（BMS）宣布将以740亿美元收购新基（Celgene），拉开了今年生物制药行业并购大幕。消息一经传开，新基公司1月3日股票价格高开87.86美元，一度冲高到87.94美元，最后报收80.43美元，单日大涨13.79%。在竞争异常激烈的生物医药行业，一直扮演收购者角色的新基公司，最终可能还是逃脱不了被并购的宿命。若此次并购成功，施贵宝可获得新基在肿瘤、免疫、炎症领域的多个具有重磅炸弹潜力的管线资产，包括TYK2、ozanimod、luspatercept、liso-cel(JCAR017)、bb2121、fedratinib等。
据科睿唯安（Clarivate Analytics）最新公布的数据，在不考虑大型药企的情况下，市值前100名上市生物制药公司在2018年前三季度的研发投入比去年同期增加约19%。报告指出，仅第三季度的研发支出就比去年同期增长达7.4%。这些生物制药公司年内迄今花费了283亿美元用于研发，去年则为238亿美元。据悉，在这些公司中只有11家公布今年的研发支出有所减少。2018年研发支出排名前20公司依旧把最大笔资金用于研发领域，迄今为止已投入高达211亿美元，约占总投资额75%。这些重磅级生物技术公司今年以来增加了约16%的支出，在今年第三季度投资额同比增长近3%。就总支出而言，总部位于美国新泽西州萨米特市（Summit, New Jersey），市值第四的生物制药公司新基公司，目前仍以45亿美元的研发投入高居榜首，比去年增加约43%，占其总收入的约40%，比排名第二的吉利德公司（Gilead Sciences）多出近15亿美元。新基公司30多年来的核心驱动力就在于注重创新和对早期产品开发的坚实投入，这应该是施贵宝选择新基公司作为并购对象最看重的原因。
2018年11月18日，新基公布了公司的最新研发管线，宣布将在2020年之前提交五种新产品，以推动销售额和盈利增长。在这五种新产品中，有两项是CAR-T产品。新基公司认为，在这些新药获批上市之后有望达到90亿美元的峰值销售额。权威生物医药网站EvaluatePharma最新公布的《Vantage 2019 Preview》报告，总结了2019年最值得关注的处于后期临床研发阶段的20款在研新药，其中与新基公司相关的占了4款。新基公司对新产品孜孜不倦的投入，终于等到了收获季，但摘果子的那个人很可能变成了百时美施贵宝。
下面介绍新基公司研发管线中处于临床后期的重磅在研药物。
JCAR017（lisocabtagenemaraleucel，Liso-cel）：
新基公司的JCAR017是旗下朱诺公司（Juno Therapeutics）研发的靶向CD19的CAR-T疗法。在2018年的美国血液学会年会上公布的最新数据表明，在治疗复发/难治性慢性淋巴性白血病（CLL）患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，JCAR017获得了高达81%的客观缓解率和43%的完全缓解率。在2019年，这款CAR-T疗法治疗淋巴瘤和白血病的Ⅱ/Ⅲ期临床数据将会公布，这将关系到它能否成为第三款获得FDA批准的CAR-T疗法。
2016年，Juno公司研发进度靠前的JCART015试验导致5名患者死亡，迫使该公司放弃成人复发或顽固性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗方案，CAR-T疗法一度备受质疑。事情在2017年出现了转机，12月，Juno公布的最新临床数据显示，另一款产品JCAR017在治疗复发或难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤中表现出色。对15名接受高剂量治疗的患者进行的试验显示，3个月的总体应答率为80%(12/15)，3个月完全应答率为73%(11/15)，结果远高于预期。与Kymriah和Yescarta相比，JCAR017在可比试验中获得了低于40%的完全响应率，有望继诺华、Kite之后，作为第三个CAR-T产品上市。JCAR017有望成为治疗DLBCL的best-in-class疗法，并已获得美国FDA颁发的突破性疗法认定。
bb2121
bb2121疗法是蓝鸟生物公司（Bluebird Bio）开发的新一代CAR-T疗法。这种细胞疗法表达的CAR靶向的抗原是B细胞成熟抗原(BCMA)，而且CAR中携带4-1BB共刺激蛋白域。在多发性骨髓瘤(Multiple myeloma, MM)中，BCMA在癌变的浆细胞中广泛表达，但是它不会在不成熟的B细胞和记忆细胞中表达。因此，它是利用免疫疗法治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。它与上一代CAR-T疗法相比，提高了CAR-T细胞在人体中的持久性，从而让这些细胞的疗效持续时间更长。
目前，bb2121疗法已经获得了FDA授予的突破性疗法认定，被EMA授予优先药物（PRIME）资格。2017年ASH年会上发布的临床Ⅰ期试验中期结果表明：bb2121在已经接受过多种疗法治疗的MM患者中达到94%的客观缓解率，其中56%的患者达到完全缓解。在最近2018年ASH年会上发布的治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床Ⅰ期试验数据表明，在12名接受bb21217的患者中，83%（n=10）的患者出现客观临床缓解。在数据收集截止日，10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持，其中3名达到完全缓解（CR），2名达到非常好的部分缓解，4名达到部分缓解。同时，bb21217疗法表现出良好的安全性，支持该疗法进行递增剂量试验。目前检验bb2121治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的关键性Ⅱ期临床试验已经完成注册，相关数据将为后续的上市申请提供支持。bb2121有可能成为治疗多发性骨髓瘤的“first-in-class”靶向BCMA疗法。预计FDA可能会在2020年对这款疗法做出决定。
2018年3月，新基与BluebirdBio宣布合作共同开发bb2121免疫疗法。事实上，这两家公司从2013年就开始合作，共同开发CAR-T疗法治疗癌症。合作协议在2015年修订，当时重申重点开发靶向BCMA的候选疗法bb2121。而本次协议商定之后，蓝鸟将从2018年4月份开始支付bb2121开发成本的一半，以此共享在美国产生的利润。而bb2121在美国之外的产生利润则由新基控制。
luspatercept
Luspatercept是新基公司和Acceleron Pharma公司联合开发的一种“first-in-class”刺激血红细胞成熟药物。luspatercept是一种新型融合蛋白，可阻断TGF β超家族红细胞生成抑制剂，它可以提高血红细胞的生成，从而治疗多种原因造成的贫血。在2018年的ASH年会上，luspatercept的最新临床结果非常出色，在治疗骨髓增生异常综合征（MSD）导致的贫血和β地中海贫血症患者的两项Ⅲ期临床试验中，luspatercept都达到了试验的主要终点。新基公司有望在2019年中向监管机构递交新药申请。这是新基药物研发管线中的潜在重磅药物之一。
fedratinib
Fedratinib新基通过收购Impact Biomedicines 公司获得，fedratinib是用于治疗罕见的骨髓疾病——骨髓纤维化的JAK2抑制剂，最初是TargeGen公司的研发药物，后被赛诺菲收购。目前正开发用于多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗，该药物的适应症除了骨髓纤维化之外，还可以拓展到急性髓细胞白血病（AML）和结直肠癌。如果成功上市，该药有望成为诺华重磅药物Jakafi（首个治疗骨髓纤维化的药物）强有力的竞品。
ozanimod
新基公司治疗复发性多发性硬化症（MS）的ozanimod是一种口服、创新S1P1/S1P5受体调控剂，通过与S1P1受体结合，它可以防止特定被激活的淋巴细胞迁移到炎症病灶处，从而减低炎症反应。而与S1P5结合可以帮助增强髓鞘再生，防止神经损伤。在已经结束的Ⅲ期试验中，ozanimod的疗效优于目前MS的标准疗法。新基公司预计在2019年第一季度向FDA递交新药申请。
Ozanimod是新基期望很高的后期管线药物，在2015年以72亿美元收购Receptos后获得。2017年5月第2个关键性III期RADIANCE的积极数据出炉之后，新基在2017年底提交了ozanimod的NDA。2018年2月28日，新基多发性硬化症（MS）口服药物ozanimod新药申请（NDA）收到美国FDA的拒绝受理通知书（RFL），而FDA给出的拒绝受理理由居然是该药NDA中的非临床和临床药理学部分，声称该部分证据不足以继续对其进行审查。2018年10月，新基公布了来自Ⅲ期SUNBEAM和RADIANCE B部分研究的两项事后分析积极数据，并表示将于2019年再次提交申请。ozanimod用于溃疡性结肠炎治疗的临床试验结果也将在2019年可以公布。新基公司认为ozanimod完全可以成为数十亿美元销售额的重磅药物
生物制药行业瞬息万变，发生任何事情都不会觉得意外；不管最终是否被收购，新基公司终究是一个值得让人尊敬的生物制药公司。
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