续20190120推送：
第二部分：
杂质：残留溶剂（修订）
四氢呋喃的 PDE
ICH 协调三方指导原则
在 2002 年 9 月 12 日的 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段，并在 2005 年
11 月纳入核心指导原则，建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则
ICH Q3C 指导原则在 1997 年 12 月进入第 5 阶段。专家工作组（EWG）的成员达成一致意见：如果有可靠的和更相关的毒理资料作为参考，可对每日允许暴露量（PDE）进行修订。1999 年形成了修订协议并组建了修订专家工作组。该协议允许对各种溶剂的 PDE 进行再审议，并允许对现有指导原则和 PDE 数值进行微小变更。此外，协议还允许基于足够的毒性资料增加新的溶剂及 PDE 数据。
去年底和今年初，EWG 审查了溶剂四氢呋喃（THF）的新毒性数据。综述中的数据是美国国家毒理学项目（NTP）已发表的信息，包括几项致突变试验和 2 个啮齿类动物吸入给药的致癌试验得到的数据。数据已发给 EWG 的成员进行分析。
动物毒性
用鼠伤寒沙门氏菌、中国仓鼠卵巢细胞、黑腹果蝇、小鼠骨髓细胞和小鼠外周血细胞进行了遗传毒理研究。分别在添加和不添加诱导的 S9 肝药酶外源性代谢激活物的情况下进行了体外试验。除了雄性小鼠红细胞与基线相比略微小幅增加外，遗传毒理研究中未见其他阳性反应。
分别将 50 只雌性和 50 只雄性大鼠以吸入途径暴露于 0、200、600、1800 ppm 浓度的四氢呋喃，为期 105 周，每周 5 天，每天 6 小时。同法处理 50 只雌性和 50 只雄性小鼠。在试验条件下，对于雄性大鼠，THF 有一些致癌迹象，表现为肾瘤或/和肾癌的发生率增加。对于雌性小鼠，THF 有明显的致癌活性，表现为肝细胞瘤和肝细胞癌发生率增加。对于雌性大鼠和雄性小鼠，未发现 THF 有致癌迹象。用 THF 在最敏感种属中的最低暴露量，即雄性大鼠 200 ppm 浓度来计算 PDE。
结论：
该溶剂（THF）原 PDE 值为大于 50 mg/天（121 mg/天），属于 3 类。基于慢性毒性/致癌性数据，新算出的四氢呋喃 PDE 是 7.2 mg/天，因此，建议将四氢呋喃归到 ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表 2 的 2 类。2 类溶剂包括非遗传毒性致癌物的溶剂，试验证明 THF 对啮齿类动物为非遗传毒性致癌物，因此将其分为 2 类是合适的。
第三部分：
杂质：残留溶剂（修订）
N-甲基吡咯烷酮（NMP）的 PDE
ICH 协调三方指导原则
在 2002 年 9 月 12 日的 ICH 指导委员会会议上进入 ICH 进程第四阶段，并在 2005 年11 月纳入核心指导原则，建议 ICH 的三方监管机构采纳该指导原则
（2002 年 10 月 28 日指出了第一个计算公式有 2 项文字错误 – 本版本中已更正）
ICH Q3C 指导原则在 1997 年 12 月进入第 5 阶段。专家工作组（EWG）的成员达成一致意见：如果有可靠的和更相关的毒理资料作为参考，可对每日允许暴露量（PDE）进行修订。1999 年形成了修订协议并组建了修订专家工作组。该协议允许对各种溶剂的 PDE 进行再审议，并允许对现有指导原则和 PDE 数值进行微小变更。此外，协议还允许基于足够的毒性资料增加新的溶剂及 PDE 数据。
专家工作组在去年年底收到了溶剂 N-甲基吡咯烷酮的新毒性数据。此内容已由NMP 产业集团提交给 FDA。这是由 E.I. Dupont de Nemours & Co.进行的一项为期 2 年的大鼠长期喂食实验（未公开发表）。数据已发给 EWG 的成员进行分析。在当时看来，数据足以向指导委员会建议更改 NMP 毒性类别。在上次 ICH 会议上（2000 年 2 月 28 日至 3 月 2 日），作者向指导委员会汇报了 EWG 分析的结果及达成的共识。该共识是将NMP 从第 2 类溶剂（PDE 为 48.4 mg/天）改为第 3 类溶剂（PDE 为 207 mg/天）。但不久，EWG 的成员又提供了其他意见和数据，由此可确定更低的 PDE。以下段落是对用于计算新 PDE 的合适而且更灵敏的研究进行的分析。
动物毒性
以 下 论 文 用 于 计 算 NMP 的 PDE ： “Effects Of Prenatal Exposure To N-Methylpyrrolidone On Postnatal Development And Behaviour In Rats”, Hass U. et al., Neurotoxicol. Teratol.: 1994, 16, (3), 241-249.
取妊娠的 Wistar 大鼠，在孕期第 7～20 天通过吸入途径暴露于 150 ppm NMP，6小时/天，然后让其产仔。结果未检测到母体毒性，产仔数也未受给药影响。未观察到机体异常。出生后 5 周内幼仔体重下降（差异有统计学意义）。幼仔断乳前的生长发育受到影响，表现为解决困难任务的高级认知能力受损。中枢神经系统的基础功能正常，学习简单任务的能力未受影响。未确立 NOEL。
结论：
选择这项研究是因为发现了毒性终点，即 NMP 对子宫内发育中的神经系统的功能有影响。这是潜在的严重毒性，目前不知道这种影响是永久的还是可逆的。同时也不能确定这种发育的延迟是否是由幼仔体重偏低所致。然而，专家工作组决定在其解释和安全性决定中持谨慎态度。
EWG 成员建议将 NMP(N-甲基吡咯烷酮）保留为 ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表 2 的第 2 类溶剂。还也应宣布该溶剂的上述新 PDE 和限度。第 2 类溶剂包括有神经毒性、非遗传毒性致癌性和致畸性等重大毒性的溶剂，其使用量应限制在表中的PDE 范围内。
第四部分：
杂质：残留溶剂（修订）
异丙基苯的 PDE
ICH 协调三方指导原则
已进入 ICH 进程第四阶段，于 2011 年 2 月 4 日纳入了核心指导原则，并建议 ICH 的三
方监管机构采纳该指导原则
引言
异丙基苯[别名：Cumol；isopropylbenzene；isopropylbenzol；(1-methyl/ethyl)benzene；2-phenylpropane]收录在 ICH 指导原则 Q3C 中，属于 3 类溶剂，即低毒性的溶剂。在 1996年 11 月第二阶段 ICH Q3C 指导原则第 2 阶段签署时专家工作组用于建立异丙基苯的允日暴露量（PDE）值的毒性数据摘要发表于 Connelly 等人的文章中（1）。
根据 EWG 的这份报告，未得到异丙基苯致癌性研究的数据。至于遗传毒性数据，异丙基苯在 Ames 和酿酒酵母试验中呈阴性，在体外 UDS 和用小鼠胚胎细胞进行的细胞转化试验中呈阳性。PDE 值的计算基于 1956 年发表的大鼠毒性研究。管饲给予雌性Wistar 大鼠异丙基苯，剂量为 154、462 和 769 mg/kg，5 天/周，为期 6 个月。在 2 个较高剂量下没有组织病理学变化，但肾脏重量略有增加，表明 NOEL 为 154 mg/kg。得出的结论是异丙基苯的 PDE 是 55.0 mg/天，即异丙基苯是低毒性溶剂，应列为 3 类。（1）同时已公布新的毒性数据，包括为期 2 年的 NTP 吸入研究的结果，其表明异丙基苯对啮齿类动物具有致癌作用。（2）因此根据 1999 年的修订协议，启动了对异丙基苯PDE 值的重新评价。为了制定本文件中修订的 PDE 值，采用了 Connelly 等人的文献（1）中详述的标准方法（校正因子、浓度从 ppm 换算至 mg/L、生理系数值）。
遗传毒性
当添加和不添加肝 S9 激活酶进行试验时，异丙基苯在鼠伤寒沙门氏菌菌株 TA97、TA98、TA100 或 TA1535 中均无致突变作用。对于经腹膜内注射处理的雄性大鼠，异丙基苯诱导骨髓微核红细胞出现较小但显著的增加。相反，对于吸入途径暴露于异丙基苯长达 3 个月的雄性（高达 1000 ppm）或雌性（高达 500 ppm）小鼠，未见外周血中微核红细胞数增加。（2）
p53 和 K-ras 突变分别见于暴露后小鼠肺肿瘤中的 52 %和 87 %，而对照组该比例分别为 0 %和 14 %。在肺肿瘤发现的这种突变模式表明，DNA 损伤和基因组不稳定可能是导致小鼠肺癌的影响因素。（3）但总体遗传毒性并未充分证明异丙基苯或其代谢物的直接致突变作用方式是肿瘤发生的主要原因。（2）
致癌性
F344 大鼠以吸入途径暴露在异丙基苯浓度为 250、500 或 1000 ppm 的空气中，6小时/天，5 天/周，为期 2 年。在所有剂量水平，雄性动物鼻呼吸道上皮腺瘤、肾小管腺瘤或癌（组合）的发生率均增加。在所有剂量水平下，雌性动物鼻呼吸道上皮腺瘤发病率增加。（2）
异丙基苯的分子量：120.19
F1 = 5，从大鼠外推到人
F2 = 10，考虑人的个体差异
F3 = 1，因为治疗的持续时间较长（105 周）
F4 = 10，因为有致癌作用报道
F5 = 10，因为未制定 NOEL
B6C3F1 小鼠以吸入途径暴露在异丙基苯浓度为 125、250 或 500 ppm（雌性）或250、500 或 1000 ppm（雄性）的空气中，6 小时/天，5 天/周，为期 2 年。在所有剂量水平，雄性和雌性的肺泡/支气管肿瘤发生率均增加。结果显示，在雌性小鼠中，肝细胞腺瘤或癌（组合）的发生率呈剂量相关性增加。（2）
LOEL 为 125 ppm（雌性小鼠）
F1 = 12，从小鼠外推到人
F2 = 10，考虑人的个体差异
F3 = 1，因为治疗的持续时间较长（105 周）
F4 = 10，因为有致癌作用报道
F5 = 10，因为未制定 NOEL
结论
啮齿类动物研究中的主要致癌作用与吸入给药途径（呼吸道和嗅觉的组织）相关，因此可能与经口（主要）给药药物的残留溶剂不相关。然而，还报道了全身致癌反应（雄性大鼠的肾脏，雌性小鼠的肝脏），因此认为适合用 NTP 研究数据来计算 PDE。异丙基苯原 PDE 大于 50 mg/天（55 mg/天），属于 3 类。基于致癌性数据，新算出的异丙基苯 PDE 是 0.7 mg/天，因此，建议将异丙基苯归到 ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表 2 的 2 类。
第五部分：
杂质：残留溶剂（修订）
三乙胺的 PDE 和甲基异丁基酮的 PDE
ICH 协调的指导原则
已达到 ICH 进程第四阶段，于 2016 年 11 月 9 日纳入了核心指导原则，并建议 ICH 监
管方采纳该指导原则
三乙胺
引言
三乙胺（TEA）在化学合成中用作催化溶剂（1、2）。其为无色液体，可溶于水、乙醇、四氯化碳、乙醚，极易溶于丙酮、苯和氯仿。TEA 在 20 °C 下的蒸汽压为 54 mmHg，据报道，其对肺和鼻道有刺激性，有很强的氨气味（2、3）。人类研究的数据显示，TEA 易经口服或吸入途径吸收，并迅速排出，主要以原型化合物和/或其 N-氧化物形式在尿中排出（4～6）。在人类志愿者的研究中，暴露量大于 2.5 ppm（10 mg/m3）时局部诱导的角膜肿胀造成了一过性视觉干扰（4、7）；在出现角膜影响的暴露水平未检出全身反应。气味阈值介于 0.0022 至 0.48 mg/m3（8～10）。
遗传毒性
在 Ames 试验中，在有或无代谢活化的条件下，TEA 未诱导标准沙门氏菌菌株突变（11）。在有或无代谢活化的条件下，TEA 未诱导中国仓鼠卵巢细胞发生姐妹染色单体交换（12）。在体内研究中，大鼠暴露于 1 mg/m3（0.25 ppm）和 10 mg/m3（2.5 ppm）的 TEA，连续吸入 30 天或 90 天，结果 TEA 诱导了非整倍体，但对骨髓没有致畸作用（13）。只在低剂量和早期时间点检出了弱的细胞遗传毒性；由于研究存在不足之处，该结果的意义非常值得怀疑。总体而言，现有数据未证明 TEA 相关的潜在遗传毒性。致癌性
无数据可用。
生殖毒性
没有可靠的生殖毒性信息可用。在美国环境保护局（US EPA）综合风险信息系统评估审查（14）中引用了三代生殖研究，其中，以 0、2 或 200 ppm（约 0、0.14 或 14 mg/kg/天）的剂量（TEA 溶于饮用水）对大鼠（10 只/性别/组）给药。由于未观察到症状，在第三代将高剂量提高到了 500 ppm。经 2 代给药，在 200 ppm 的剂量下未发现明显作用。然而，由于测定的终点有缺陷，研究数据不用于确定每日允许暴露量（PDE）。
多次给药毒性
认为在大鼠中进行的亚慢性吸入研究（与经济合作与发展组织[OECD]试验指导原则 413 和 452 相似）是发表的用于计算 PDE 的最相关动物研究。F344 大鼠（50 只/组/性别）经全身吸入暴露于 0、25 或 247 ppm（0、0.10 或 1.02 mg/L）的 TEA，6 小时/天，5 天/周，为期 28 周（15）。在所有剂量组中，未观察到有统计学显著性的治疗相关的系统性影响。虽然检出雄性大鼠的体重出现略微剂量相关性下降，但体重增加无统计学影响。这项研究的未观察到作用水平（NOEL）为 247 ppm。TEA 的分子量：101.19 g/mol
NOEL 247 ppm。
F1 = 5，从大鼠外推到人
F2 = 10，考虑人的个体差异
F3 = 2，因为治疗的持续时间较长（28 周）
F4 = 1，因为未观察到严重的反应
F5 = 1，因为制定了 NOEL
由于研究存在明显的缺陷，其他发表的动物毒性数据不用于确定 PDE。
结论
根据大鼠亚慢性吸入研究的 NOEL，算出 TEA 的 PDE 是 62.5 mg/天。由于提出的PDE 大于 50 mg/天，建议将 TEA 归到 ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表 3 的 3 类（“低潜在毒性的溶剂”）。
参考文献
甲基异丁基酮
引言
甲基异丁基酮（MIBK）在 1997 年的 ICH Q3C 母指导原则中属于 3 类溶剂，即，基于当时得到的毒性数据评价结果（MIBK 的每日允许暴露量（PDE）值为 100 mg/天），为低毒性溶剂（1）。由于得到了新的毒性数据，包括来自美国国家毒理学计划（NTP）所得 2 年的大鼠和小鼠吸入致癌作用的结果，以及已发表的有关生殖和发育毒性的研究，专家工作组重新评估了 MIBK 的 PDE 值。
遗传毒性
自从 1997 年进行上次评估以来，没有报道关于遗传毒性的其他信息。现有数据表明，MIBK 没有遗传毒性。
致癌性
NTP 已在为期 2 年的大鼠和小鼠吸入研究中对 MIBK 进行了研究。F344/N 大鼠和B6C3F1 小鼠（50 只/性别/组）经吸入暴露于浓度为 0、450、900 或 1800 ppm 的 MIBK，每天 6 小时，每周 5 天，为期 2 年。在 1800 ppm 的浓度下，雄性大鼠的存活减少（4）。对于 900 和 1800 ppm 浓度下的雄性大鼠和 1800 ppm 浓度下的雌性小鼠，其体重涨幅下降。MIBK 毒性和致癌性的主要靶器官是大鼠肾脏和小鼠肝脏。该 NTP 技术报告的结论是，对于大鼠和小鼠，MIBK 有一些致癌性迹象（4、5）。基于这些 NTP 数据，IARC已将 MIBK 归到 2B 致癌物组（“可能对人类致癌”）（6）。在大鼠 NTP 研究中，MIBK 引起慢性进行性肾病（CPN）增加，在最高剂量下，雄性大鼠肾小管腺瘤和癌的发病率略有增加。进一步的机制研究明确表明，雄性大鼠的肾小管瘤最有可能由广为人知的雄性大鼠特有 α2u-肾病介导的作用方式所引起，认为其与人类没有相关性（7）。雌性大鼠中也检出了 CPN 加剧（在所有暴露浓度下，CPN的发生率都增加，在 1800 ppm 浓度下严重性增加），其与人的相关性目前不详。在1800 ppm 的浓度下，雄性大鼠的单核细胞白血病增加，同样在该浓度下，雌性大鼠出现了 2 个肾间质肿瘤（非常罕见的肿瘤，并未见于 NTP 的历史对照动物中），其与 MIBK暴露的关系尚不确定（5）。根据 MIBK 的大鼠致癌性研究结果，PDE 的计算基于 2 种不同的情况：
（i）雄性和雌性大鼠的肿瘤研究结果与治疗不相关和/或与人类不相关，因此，用检出雌性大鼠 CPN 的最低剂量（LOEL 6= 450 ppm）计算 PDE。
或
（ii） 不能排除与 MIBK 暴露的关系，以及 1800 ppm 下雄性大鼠（单核细胞白血病）和/或雌性大鼠（肾间充质肿瘤）的肿瘤发现与人类的相关性；用肿瘤NOEL（900 ppm）
计算 PDE。MIBK 的分子量：100.16 g/mol
F1 = 5，从大鼠外推到人
F2 = 10，考虑人的个体差异
F3 = 1，因为治疗的持续时间长（2 年）
F4 = 1，反应（雌性的 CPN）的严重性较低，与人类的相关性不明确。
F5 = 5，因为 CPN 的 NOEL 尚未制定
在小鼠研究中，MIBK 增加了暴露于 1800 ppm 的雄性和雌性小鼠肝细胞腺瘤、腺瘤或癌的发病率（组合）。进一步的机制研究为小鼠肝脏肿瘤的组成性雄激素受体（CAR）介导的作用方式（MOA）提供了明确证据（8）。由于已确定该 MOA 为与人类不相关，故未根据小鼠为期 2 年的研究数据（9）计算 PDE。
生殖和发育毒性
在发育毒性研究中，妊娠的 F-344 大鼠在妊娠的第 6 到第 15 天吸入剂量为 0、300、
1000 或 3000 ppm 的 MIBK，6 小时/天。在 3000 ppm 的剂量下发现了一些胎儿毒性（胎儿体重降低和骨骼肌骨化减少），认为其继发于母体毒性。在 1000 ppm 下，没有母体、胚胎或胎儿毒性（2）。在 2 代生殖研究中，使 SD 大鼠以吸入形式全身暴露在浓度为 0、500、1000 或2000 ppm 的 MIBK 中，6 小时/天，为期 70 天，涵盖 F0 代的交配前期到 F2 代的哺乳期。生殖反应的 NOEL 为 2000 ppm，这是试验的最高浓度；根据急性中枢神经系统抑制作用，新生儿毒性的 NOEL 为 1000 ppm（3）。
结论
MIBK 原 PDE 大于 50 mg/天（100 mg/天），属于 3 类溶剂。新算出的 MIBK 的 PDE
是基于为期 2 年的 NTP 吸入研究中雄性及雌性大鼠的肿瘤 NOEL，以及雌性大鼠慢性
进展性肾病的 LOEL；在这 2 种情况下，算出的 PDE 为 45 mg/天。因此，建议将 MIBK
归到 ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表 2 的第 2 类溶剂。
参考文献
1. Connelly JC, Hasegawa R, McArdle JV, Tucker ML. ICH Guideline ResidualSolvents. Pharmeuropa 1997;Suppl 9:5
