2018 年上市的全新靶点药物有哪些？

转自恺思俱乐部

2018 年 FDA 批准上市的新药数量创了新高。我们详尽梳理了 2018 年在美国、欧洲和日本批准上市的新药，其中有 39 个药物具有 mode-of-action (MoA) 靶点。在这些靶点中，有 13 个靶点为全新靶点，这里我们对这些全新靶点进行简要介绍。

回肠Na⁺/胆汁酸转运体 (Ileal sodium/bile acid cotransporter)

该转运体是位于回肠末端、特异性吸收胆汁酸的一种 Na⁺依赖性胆汁酸联合转运蛋白。该转运蛋白结构和功能的改变会引起胆汁酸吸收异常，进而影响到胆固醇和脂类的吸收。

2018 年 4 月 19 日，日本制药企业卫材公司旗下胃肠疾病子公司 EA 药业和 Mochida 制药股份有限公司宣布，全球首款胆汁酸转运抑制剂正式在日本上市。该药物商品名为 GOOFICE （通用名 elobixibat hydrate），剂型为片剂。该药物可以通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运，从而增加患者体内胆汁酸流向结肠，进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便，双管齐下，达到自然而然地改善患者自然排便通畅的效果。¹

成纤维细胞生长因子 23 (Fibroblast growth factor 23)

FGF23 属于 FGFs 家族中一员，相对分子质量为 32000。FGF23 主要由骨细胞和成骨细胞分泌，主要靶器官为肾脏，它一方面通过下调近曲小管上皮细胞钠磷协同转运蛋白 NPT2a 和 NPT2c 的表达，而促进尿磷排泄，另一方面通过抑制近端肾小管上皮细胞 25-羟基维生素 D-1-alpha 羟化酶 (Cyp27b1) 活性而抑制 1, 25 (OH)₂D 的合成，同时增强 1,25 二羟维生素 D-24-羟化酶 (Cyp24a1) 活性，促进 1,25(OH)₂D 降解为维生素 D3-23 羧酸。 FGF23 必须与其受体相结合才能发挥其生物学效应。

2018 年 4 月 17 日，FDA 宣布治疗 X 连锁低磷酸盐血症 (x-linkedhypophosphatemia, XLH) 的特效药 Crysvita(burosumab) 获批上市，这也是首个获批治疗该疾病的药物。²在 2018 年 2 月份，该药获得欧盟的有条件上市许可。

Cap 依赖型核酸内切酶

流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的转译系统。因此，流感病毒的信使 RNA(mRNA) 需要同时具备可供宿主细胞转译体系识别的 5′ 帽状 (CAP) 结构和 3′-poly(A) 尾结构。其中，5′ 帽状结构是通过流感病毒 RNA 聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体 mRNA 的 5′ 端剪切“抢来的”。这种被称为 “CAP-snatching” 的方式——夺取宿主 mRNA 的 CAP 帽状结构用于病毒自身 mRNA 转录——是流感病毒转录起始所必须的。

基于 “CAP-snatching” 是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对 “CAP-snatching” 内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

2018 年 2 月份，由盐野义制药（Shionogi）带来的创新抗流感药物 Xofluza（baloxavir marboxil，曾用名S-033188）得到了加速批准，在日本上市。Xofluza 是一款创新的 Cap 依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主 mRNA 5‘ 端的 CAP 结构，从而抑制流感病毒自身 mRNA 的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。另外，该药只需要单剂量给药，而不是接受一系列的疗程，这一特点可避免因为没有完成整个疗程而产生的潜在耐药性。³

T 细胞表面糖蛋白 CD4

CD4 是指分子量为 55kDa、存在于细胞膜表面的单链糖蛋白，表达于部分 T 淋巴细胞、胸腺细胞及某些 B 淋巴细胞、EB 病毒转化的 B 细胞、单核-巨噬细胞及脑细胞膜上。

2018 年 3 月 7 日，FDA 批准创新药物 ibalizumab-uiyk/TMB-355（商品名 Trogarzo）上市，作为一种全新的抗逆转录病毒疗法，Trogarzo 用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人艾滋病病毒（HIV）感染者。该药与 CD4+ T 细胞受体的第二个胞外区域结合，阻止HIV病毒入侵这些细胞，和 PRO140类似都是一种“病毒侵入抑制剂”。该药是10多年来首款具有全新作用机制的抗逆转录病毒疗法，ibalizumab 曾获得美国 FDA 颁发的快速通道资格（Fast Track）、优先审评资格（Priority Review）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy designations）、以及孤儿药资格（ Orphan Drug ）。⁴

脾酪氨酸激酶 SYK（Tyrosine protein kinase SYK）

SYK 全称为脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase），是一种非受体酪氨酸激酶。SYK 是 BCR 信号通路中的一个关键激酶，也是其他免疫受体如 Fc 受体和粘附受体信号转导的关键组成部分。 此外，SYK 还与其他 BCR 信号分子，如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），PI3Kδ 和肿瘤坏死因子（TNF）超家族受体一起参与独立于 BCR 的信号转导。SYK 主要表达在 B 细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞等造血细胞中，被认为是治疗各种血液系统癌症、自身免疫性疾病和其他炎症疾病的潜在靶点。

2018 年 4 月 17 日，Rigel 制药宣布，美国 FDA 已批准 TAVALISSE™ (fostamatinib disodium hexahydrate) 用于对之前治疗缓解不佳的成年慢性免疫性血小板减少症 （ITP） 患者血小板减少的治疗。TAVALISSE 是一种口服的脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂，通过阻止血小板的破坏来应对疾病的潜在自身免疫原因，为成年慢性ITP患者提供了一个重要的新的治疗方案。⁵

降钙素基因相关肽受体 (CGRP receptor)

降钙素基因相关肽（CGRP）是一种37个氨基酸的神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP在偏头痛的病理生理学中起重要作用，早期研究表明颈静脉血液中的CGRP水平在偏头痛发作期间增加。与偏头痛相关的作用部位可能有如下几方面：

• 硬脑膜肥大细胞：肥大细胞参与多种过敏反应，而偏头痛的发病率在过敏体质及患有哮喘的病人中更高，这提示肥大细胞与偏头痛的发生相关。研究表明，神经源性炎症活化的 CGRP 受体能激活硬脑膜的肥大细胞释放炎症因子和炎症性介质，从而促进偏头痛的发生。




• 三叉神经脊束核（STN）：STN 内包括集成伤害感受性并致敏伤害感受器的二级神经元，其活动反映了中枢三叉伤害感受传导路的活性，此路径可引起人类面部疼痛和头痛。CGRP 可能参与了该神经元活动的调节。




• 三叉神经节：CGRP 对调节三叉神经内神经元及卫星胶质细胞的活性有重要作用。（1）增加三叉神经元内 CGRP 的合成，即正反馈；（2）刺激卫星胶质细胞释放一氧化氮和一些促炎细胞因子；（3）进一步促进细胞释放 CGRP 及兴奋临近的神经元和神经胶质细胞，即自分泌和旁分泌功能。

2018 年 5 月，由 Amgen 和 Novartis 合作开发的偏头痛单抗 Erenumab 获得了 FDA 的批准，成为首个获批的用于治疗偏头痛的单抗。Erenumab-aooe 是一种全人源 IgG2 单抗，能够与降钙素基因相关肽  (Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP) 受体结合，通过拮抗与偏头痛激活相关 CGRP 受体的功能来预防偏头痛。⁶

包膜蛋白F13 (Envelope protein F13)

F13 为天花病毒表面的一种包膜蛋白，抑制 F13 的功能可有效阻止病毒在体内的扩散。

美国FDA于 2018 年 7 月 13 日批准了 TPOXX（tecovirimat），这是第一种治疗天花的药物。虽然世界卫生组织宣布天花这种传染性、有时甚至是致命的传染病，在 1980 年已经根除，但长期以来一直担心天花可以用作生物武器。为了应对生物恐怖主义风险，美国国会采取一系列措施，开发和批准反制手段，以阻止可用作武器的病原体。TPOXX 的批准是一个重要的里程碑。如果将天花用作生物武器，该新的治疗方法提供了有效选择。它是首个获得物质威胁医疗对策（Material Threat Medical Countermeasure）优先审查认定的产品。⁷

异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）

IDH1 基因所编码的蛋白名为异柠檬酸脱氢酶1。人类 IDH 有三种类型，分别为 IDH1、IDH2 和 IDH3。IDH1 定位与细胞质和过氧化物酶体中，IDH2 和 IDH3 定位于线粒体中。该类蛋白酶可以将异柠檬酸氧化为草酰琥珀酸，然后在转化为 α-酮戊二酸。最先研究发现 IDH1 的突变与脑胶质瘤密切相关，之后又发现其突变与前列腺、副神经节瘤以及 IDH1/2 突变与急性髓细胞白血病相关。其致瘤机制为突变的 IDH 能将 α-酮戊二酸转化为 2-羟戊二酸，且后者可以抑制前者的靶点，导致这些靶点表达异常引发癌症。

2018 年 7 月 20 日 ，癌症生物制药公司 Agios Pharmaceuticals 宣布，其抗癌药物 ivosidenib（商品名 Tibsovo） 获得美国 FDA 的批准，用于经一款检测方法（雅培 RealTime IDH1 伴随诊断试剂盒）证实存在易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。Tibsovo 是一种针对 IDH1 酶的口服靶向抑制剂，此次批准，使 Tibsovo 成为首个也是唯一一个获得 FDA 批准治疗 IDH1 突变 R/R AML 的药物。

2018 年 6 月底，基石药业与 Agios 签署独家合作与授权协议，获得 Tibsovo 在大中华区的独家权利。基石药业将负责 Tibsovo 在大中华区针对血液肿瘤和实体瘤适应症的临床开发和商业化，并将首先专注于AML及胆管癌。根据协议，基石药业将支付一笔 1200 万美元的预付款，以及不超过 4.12 亿美元的里程碑付款。此外，基石药业还将基于 Tibsovo 在大中华区年度净销售额向 Agios 支付 15%-19% 的阶梯分成。基石药业将承担 Tibsovo 在大中华区开发和商业化的全部费用。⁸

血管性血友病因子 (von Willebrand factor)

血管性血友病因子 (von Willebrand Factor, vWF)，是由第 12 号染色体的短臂所编码的糖蛋白。vWF 可同时与胶原纤维和血小板结合，当血管破裂时大量血小板以 vWF 为中介，粘附在胶原纤维上，形成血栓，得以止血。vWF在止血过程中主要由两种作用：

• 与血小板膜 GPIb-Ⅸ 复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附；




• 与因子 Ⅷ 结合，作为载体具有稳定因子 Ⅷ 的作用。此外，vWF 也能结合 GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。

2018 年 9 月 3 日，EMA 宣布批准 Cablivi (caplacizumab) 上市，用于治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）患者。Cablivi是获得批准的第一款专门针对 aTTP 的疗法，也是第一款获得批准的纳米抗体疗法。美国FDA已经接受了 caplacizumab 的生物制剂许可申请（BLA），并且授予其优先审评资格。

Caplacizumab 由赛诺菲（Sanofi）公司旗下的 Ablynx 公司研发，这是一种 2 价 vWF 抗体。通过与 vWF 蛋白结合，它能够防止超大型 vMF 蛋白与血小板的结合，从而防止凝血的发生。它早在 2009 年就获得美国和欧盟授予的孤儿药资格。⁹

降钙素基因相关肽 (CGRP)

靶点相关内容请见前面 CGRP 受体介绍部分。

2018 年 9 月 14 日，遭遇波折之后，Teva 重要资产偏头痛药物 CGRP 抗体 AJOVYTM (fremanezumab-vfrm) 终于上市，成为全球第2款获批上市的 CGRP 单抗，用药方式更为灵活，定价与安进/诺华相当。

2018 年 9 月 27 日，礼来的 Emgality（galcanezumab-gnlm）获得 FDA 的批准用于成人偏头痛的预防性治疗，是继Amgen/Novaris 的 Aimovig 及 Teva 的 Ajovy 之后第三款进入 CGRP 市场的偏头痛新药。Emgality 的获批，为患者提供了更多的治疗选择，但也进一步加剧了 CGRP 靶点药物之间的竞争。

与 Aimovig 靶向 CGRP 受体不同，Ajovy 与 Emgality 是直接靶向 CGRP。¹⁰

γ-干扰素 (IFNG)

γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ)是水溶性二聚体细胞因子 ，是 II 型干扰素的唯一成员。最初叫巨噬细胞活化因子。

2018 年 11 月 21 日，Sobi 和 Novimmune SA 公司联合宣布，美国 FDA 批准双方共同开发的干扰素γ（IFNγ）抗体 Gamifant（emapalumab-lzsg） 上市，用于治疗儿童或成年原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）患者。这些患者患有复发/难治性疾病，在接受常规HLH疗法后疾病继续恶化，或对常规疗法不耐受。Gamifant 是 FDA 批准的首例针对 HLH 的疗法，这代表着治疗原发性 HLH 领域 24 年来的首个重大突破。Gamifant 是一种 IFNγ 的单克隆抗体。它能够与 IFNγ 结合并且中和它的作用。该药物已经获得 FDA 授予的突破性疗法认定和孤儿药资格，而且新药申请也获得了优先审评资格。¹¹

原肌球蛋白受体激酶 (Tropomyosin receptor kinases, TRK)

TRK 家族包括 TRKA，TRKB 和 TRKC。TRK 信号通路与肿瘤密切相关，在许多肿瘤中均可高表达，包括神经上皮细胞和成神经细胞瘤等。

2018 年 11 月 26 日，拜耳和 LOXO Oncology 公司联合发布，FDA 批准 larotrectinib (Vitrakvi)  用于治疗携带 NTRK 基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤。此次批准不同于基于器官或癌症开始增长组织的常规评审途径，这是第一个基于肿瘤的遗传特征，而不是肿瘤在人体内起源的抗癌药。¹²

白细胞介素-3 受体（IL3RA）

白细胞介素-3 受体（IL-3R）是造血生长因子受体家族成员之一，其编码蛋白 CD123 是未分化白血病的特异标志。它在细胞信号转导、细胞凋亡及血液肿瘤发生中起重要作用。以 CD123 为靶点，它有可能成为选择性清除白血病细胞的有前途的新靶点。

2018 年 12 月 21 日，Stemline Therapeutics 宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准 Elzonris（tagraxofusp-erzs，SL-401），用于 2 岁及以上母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）儿科患者和成人患者的治疗，包括既往未接受治疗（初治）和既往已接受治疗（经治）的 BPDNC 患者。值得一提的是，此次批准，使 Elzonris 成为首个获批治疗 BPDCN 的药物，同时也是首个获得批准的 CD123 靶向药物。Elzonris  专门针对 CD123  靶点设计，该药由人 IL-3 与截短的白喉毒素（DT）进行重组融合而成，IL-3 结构域能够将细胞毒性 DT 片段引导至表达 CD123 的肿瘤细胞。在被肿瘤细胞内化后，Elzonris 能够不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。¹³

参考资料

1 https://www.albireopharma.com/programs/elobixibat

2 https://www.ultragenyx.com/medicines/crysvita/

3 https://en.wikipedia.org/wiki/Baloxavir_marboxil

4 https://en.wikipedia.org/wiki/Ibalizumab

5 https://en.wikipedia.org/wiki/Fostamatinib

6 https://en.wikipedia.org/wiki/Erenumab

7 https://en.wikipedia.org/wiki/Tecovirimat

8 http://www.bioon.com/article/6725032.html

9 https://www.sohu.com/a/251981935_282570

10 http://www.jintiankansha.me/t/mytczSY24v

11 https://en.wikipedia.org/wiki/Emapalumab

12 https://en.wikipedia.org/wiki/Larotrectinib

13 https://doi.org/10.1007/s40265-019-01087-z

14 https://www.nature.com/articles/d41573-019-00052-5