据Clarivate Analytics Integrity数据库（检索时间2019年3月15日），近一年全球首次公开的基础专利共计27155件，本阶段专利涉及的治疗领域有肿瘤、炎症及感染性疾病、神经精神疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢性疾病等。按具体疾病来分，炎症、细菌性疾病、阿尔兹海默症、自身免疫性疾病、糖尿病位列前五，专利件数超过400件的适应症如图1所示（有些专利涉及不止一种适应症；另，肿瘤领域的专利申请多未言明用于何种肿瘤，归纳时未列入具体疾病中）。
图1：近一年全球首次公开的基础专利涉及的具体疾病分布情况（仅展示≥400件的疾病）
本阶段专利中，以糖尿病专利为例，涉及该疾病领域的专利共计826件，从专利类型上看，药物物质（Drug Substances）数量最多，有338件，另有用途、天然产物、治疗蛋白、剂型及组成等多个专利类型（图2）。
图2：近一年全球首次公开的糖尿病基础专利类型分布情况（专利数≥30）
从专利涉及药物作用机制看，糖尿病相关药物物质专利多涉及信号通路的调节，涉及专利数量最多的作用机制为GLP-1受体激动剂（19件）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（17件）和表观遗传修饰调节剂（13件）。常用肿瘤治疗药物如EGFR抑制剂包括EGFR（Leu858Arg/Thr790Met双突变）抑制剂（5件）和EGFR（HER1；erbB1）抑制剂（5件）或可用于糖尿病的治疗（图3）。
图3：近一年公开的涉及糖尿病领域的基础专利（药物物质专利）作用机制分布
从专利权人来看，近一年涉及糖尿病领域的药物物质专利数量最多的机构是中国药科大学（11件），Zealand制药公司、杨森、安进的专利数量紧随其后，均有6件基础专利公布，其它制药机构如Sunshine Lake Pharma（5件）、Zhengzhou Tetranov Biopharm（5件）、贵州医科大学（5件）和Hanmi（5件）也有专利被公布（图4）。下面我们对中国药科大学、Zealand制药公司、杨森和安进公布的专利进行简述。
图4：近一年公开的涉及糖尿病领域的基础专利（药物物质专利）的专利权人分布（专利数≥5件）
中国药科大学近一年涉及糖尿病领域的基础专利共计11件，其中CN 109232443公开了一类结构新颖的且对视黄醛脱氢酶（ALDH1A1）有选择性抑制作用的嘧啶酮衍生物及其可药用盐，该化合物结构新颖，通过药理学实验证实，其对ALDH1A1具有显著的抑制作用，尤其可以作为治疗糖尿病药物；CN 109232426公开了一种N-羟基-5-取代-1H-吡唑-3-甲酰胺化合物及其制备方法和用途，该类化合物可用于开发治疗动脉粥样硬化、糖尿病、肺气肿、肺水肿、肺部纤维化、囊性纤维化、慢阻肺、肺动脉高压、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默、多发性硬化症、脑卒中、抑郁症相关药物（表1）。
Zealand制药公司近一年涉及糖尿病领域基础专利共有6件，其中，WO2018104561、WO 2018104558、WO 2018103868公开了一类肽类化合物，作为酰基化GLP-1/GLP-2双激动剂，可降低血糖水平，并可能用于治疗与肠道损伤/功能障碍或代谢功能障碍相关的疾病，包括吸收不良、糖尿病、肥胖、坏死性小肠结肠炎、高血压、炎症以及代谢综合征和化疗放疗引起的粘膜炎等疾病（表2）。
杨森近一年涉及糖尿病领域基础专利共计6件，其中，WO 2018109088公开了一种氮杂环庚烷化合物、WO 2018050684公开了一种熔解双环化合物、WO 2018050686公开了一种螺环双环化合物，均可作为多发性内分泌腺瘤1型基因编码蛋白（Menin）/混合谱系白血病基因1（Mixed lineage leukemia gene 1）蛋白-蛋白相互作用抑制剂，用于癌症，骨髓发育不良综合征以及糖尿病的治疗（表3）。
Menin是一种肿瘤抑制蛋白，它由MEN1基因（Multiple Endocrine Neoplasia type 1）编码，Menin蛋白在多种不同类型细胞核中表达，而且在人体的各个发育阶段均处于活跃状态，能够和多种蛋白相互作用，被认为参与多个细胞进程。MLL属于组蛋白赖氨酸-N甲基转移酶2A（KMT2A），负责甲基化组蛋白H3中赖氨酸4（H3K4）的一种酶，而且在多种蛋白复合物中有重要作用。已有许多研究指出，有几类小分子化合物可以占据Menin蛋白上的MLL结合口袋，干扰Menin/MLL之间的相互作用，这一发现为相关疾病的治疗提供了一种新的思路。
安进公司近一年涉及糖尿病领域的基础专利主要集中在三唑呋喃类化合物（WO 2018097944）、杂芳基取代三唑类化合物（WO 2018097945）、烷基取代三唑类化合物（WO 2018093576）、环烷基取代三唑类化合物（WO 2018093577）、三唑苯基化合物（WO 2018093579）、三唑吡啶类化合物（WO 2018093580）作为APJ受体激动剂的研究，用于慢性肾病、糖尿病、心力衰竭、高血压、糖尿病肾病、肥胖的治疗（表4）。
多年来，安进公司一直在关注APJ受体这一靶点，并开展相关研究，2017年，安进亚洲研发中心通过与上海科技大学合作，在全球首次解析了APJ受体的三维结构。Apelins是由同一基因编码的具有不同分子结构的一组内源性活性肽，该类肽通过作用于具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体APJ而参与心血管功能、体液平衡、神经系统功能、胰岛素敏感性、摄食与饮水行为控制等多种生理与病理状态的调节，apelin-APJ系统有望成为心衰、高血压等心血管疾病以及肥胖相关疾病的治疗靶点。
【参考资料】
1. Clarivate Analytics Integrity数据库，检索日：2019年03月20日。
2. 万象云数据库，检索日：2019年03月20日。