精神分裂症治疗研究进展

近年来精神分裂症治疗有了极大的改善，尽管还没有找到治愈这种疾病的方法，但在一些患者中可通过用药控制病情。药物治疗是精神分裂症首选的治疗措施，应遵循系统、规范、强调早期、足量、足疗程，注意单一用药原则和个体化用药原则。部分急性期患者或疗效欠佳患者可以合用电抽搐治疗。一般推荐非典型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑等作为一线药物选用。对比典型抗精神病药物，新一代抗精神病药物锥体外系症状、迟发性运动障碍等副作用较小。但仍有近30 %的患者对药物无响应，约有60 %的患者会在维持治疗两年内复发。目前已经上市的治疗药物可以减轻精神分裂症的阳性症状，但至今没有药物能解决阴性和认知症状。

全球已上市的抗精神病药物共计55种，包括35种典型抗精神病药（大多是特异性多巴胺D2受体拮抗剂）和20种多靶点（如多巴胺D2和5-HT2A双重拮抗剂、D2/D3部分激动剂）的非典型抗精神病药。该类药物市场受重磅药物专利到期影响，自2013年以来一直在萎缩，从2013年的210亿美元降至2017年的181亿美元，帕潘立酮棕榈酸酯、鲁拉西酮、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、奥氮平2017年的销售均超过10亿美元。我国该类市场在持续增长，但规模尚小，2017年市场达6.3亿美元。销售最好的品种是奥氮平，年销售额达2.6亿美元（图1）。

图1：2017年全球和中国销售前十的抗精神病药物（百万美元）

据Informa数据库统计，目前临床在研的抗精神分裂症药物共计49个，Intra-ular Therapies公司的Lumateperone进展最快，已向FDA提交了新药申请。临床Ⅲ期药物有8个，临床Ⅱ期药物有21个，临床Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期药物有19个（表1）。

多巴胺/ 5-羟色胺受体

非典型抗精神病药物大多对5-羟色胺受体和多巴胺受体具有双重作用。重磅药物阿立哌唑对5-HT1A、5-HT2A、D2和D3受体均有高度亲和力，为D2、D3和5-HT1A受体部分激动剂，5-HT2A受体拮抗剂。2016年FDA批准的成人精神分裂症和Ⅰ型双相情感障碍治疗药物卡利拉嗪，为D3偏爱型多巴胺D3/D2受体部分激动剂，并对5-HT2A受体具有适度亲和性。针对该机制的候选药物已有多个处于临床后期研发中。

Lumateperone是一种“first-in-class” 5-HT2A受体拮抗剂，同时也是多巴胺受体磷蛋白调节剂（DPPM）、突触前多巴胺D2受体的部分激动剂，突触后多巴胺D2受体的拮抗剂。基于多巴胺D1受体的活性它还可以间接调节谷氨酸受体活性，同时它还是血清素再摄取抑制剂。这款药物能够对血清素、多巴胺和谷氨酸神经递质通路同时进行调节，曾经获得FDA授予的快速通道资格，用于精神分裂症治疗。Lumateperone已经在包含超过1900名患者的20个临床试验中接受过检验，包括采用利培酮作为阳性对照的研究。该疗法的NDA在去年12月被FDA接受，预计在今年9月27日前获得回复。

Lumateperone tosylate

ALKS 3831是Alkermes公司研发的一种新型的每日一次的口服非典型抗精神病药物，由新分子实体samidorphan（新型选择性μ-阿片受体拮抗剂）与已上市的抗精神病药奥氮平（Olanzapine）共同组成的复方制剂。奥氮平的副作用之一是体重增加，有产生2型糖尿病的风险。Alkermes希望通过奥氮平与samidorphan联合使用，缓解体重的增加。一项Ⅲ期临床研究中（ENLIGHTEN-1）该药表现出比安慰剂治疗精神分裂症更加有效，但患者体重都增加了。第二项Ⅲ期临床研究ENLIGHTEN-2对561例稳定的精神分裂症患者进行了6个月的评估。研究中，ALKS 3831达到了预先指定的复合主要终点，与奥氮平组相比，6个月时复方药物组体重增加的平均百分比更低（p=0.003）。同时，6个月时体重增加10 %或更多的患者比例低于奥氮平组（p=0.003）。

ALKS 3831

Lu AF35700是Lundbeck公司开发的靶向多巴胺受体、血清素受体和α肾上腺素受体的拮抗剂药物。Lundbeck公司在一项Ⅲ期随机双盲试验（DAYBREAK）中评估了该药的疗效和安全性。在这项为期10周的试验中，有964位耐药性精神分裂症（TRS）患者接受Lu AF35700或对照药物治疗。虽然药物显示了良好的疗效，但临床未达到首要终点，即与传统药物（利培酮或奥氮平）相比没有统计学意义上的优势。Lu AF35700在10 mg和20 mg剂量的耐受性良好，没有未预料到的副作用出现。Lundbeck正在对数据进行进一步分析，以确定该药物的开发是否会因其仅用于治疗TRS而暂停。TRS的临床需求远未满足，Lu AF35700的良好耐受性或有巨大的市场机会。

谷氨酸受体

苯环己哌啶（PCP）是作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体通道上的非竞争拮抗剂，使健康受试者产生了具有典型阳性、阴性、认知症状的精神分裂症，在此基础上，谷氨酸功能紊乱假说应运而生。谷氨酸四种受体功能水平紊乱，和多巴胺能系统的相互作用异常或许是精神病的发病机制之一。此外，甘氨酸转运蛋白-1 (GlyT-1)在大脑中与NMDA受体的表达模式有关，通过GlyT-1拮抗作用抑制细胞外甘氨酸的摄取，从而提高细胞外甘氨酸的含量，可以促进NMDA受体的活化。GlyT-1已被确定为治疗精神分裂症阴性症状的一个潜在靶点，尽管有些临床评估的结果令人失望。

Pomaglumetad methionil（DB103）是代谢型谷氨酸Ⅱ/Ⅲ型受体（mGlu2/3R）激动剂LY404039的前药。该药最初由礼来公司开发，2015年，礼来将DB103的全球权益，包括开发、生产和销售的全部权利，转让给索元生物全资子公司Denovo Biopharma。DB103在全球已完成30多项临床试验，但临床初期研究提示，该药可能对治疗精神分裂症有效，但不宜作为急性精神分裂症的单一治疗药物。2018年，索元生物宣布DB103国际多中心临床试验申请获得NMPA批准，其临床试验将在包括中国在内的多个国家同步开展。

Pomaglumetad methionil

BI-425809是勃林格殷格翰推出的GlyT1抑制剂，已在两项Ⅰ期临床试验的健康志愿者中验证了其安全性、耐受性和药物动力学特征。该药具有良好的耐受性，没有严重副反应发生。目前该药针对精神分裂症和阿尔茨海默症的临床Ⅱ期研究在进行中。

AVP-786是大冢制药推出的氘代右美沙芬Deudextromethorphan（非竞争性NMDA受体拮抗剂、σ1受体激动剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素转运体抑制剂）和低剂量奎尼丁组成的复方药物。目前已完成了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅱ期研究，目的是评估AVP-786作为残余精神分裂症辅助治疗的有效性、安全性和耐受性。针对AD躁动的临床Ⅲ期研究和创伤性脑损伤、精神障碍的Ⅱ期临床研究在进行中。

AVP-786

CTP-692是氘代D-丝氨酸，是NMDA受体的内源性、必需的共激动剂。一项在澳大利亚进行的临床Ⅰ期试验中，评估了单次口服CTP-692与D-丝氨酸的安全性、耐受性和药代动力学。CTP-692比D-丝氨酸的血浆暴露增加。CTP-692耐受性良好，没有严重不良事件报告。该药另一项临床试验还在进行中。

BIIB104是辉瑞原研的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体正变构调节剂，用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍。Biogen以7500万美元的预付款以及5.15亿美元的开发和商业化里程碑式付款收购了该药物。这款药物在Ⅰb期临床研究中对认知的各个方面已表现出一种可接受的安全性及治疗作用趋势，其Ⅱb期临床试验正在计划启动中。

BIIB104

PDE10A（磷酸二酯酶10A）

PDE10A在大脑中高度表达，包括壳核和尾神经，在睾丸、甲状腺。在大脑中，PDE10A调控cAMP/PKA和cGMP/PKG信号级联，从而增强多巴胺D1受体，抑制D2受体信号，以及改善谷氨酸能神经元功能障碍。因此，抑制PDE10A被认为是治疗精神分裂症的一种新方法。动物模型的初步研究支持了PDE10A抑制剂对精神分裂症阳性、阴性和认知症状的良好作用。另有研究指出，精神分裂症患者重要脑区内的PDE10A较匹配对照无显著改变，这提示PDE10A通路可能只是一条代偿通路，而非主要的病理学介导因素。目前已有多个候选药物进入临床，但在研的仅有两个，分别为Lundbeck的Lu AF1116和Omeros公司的OMS824，在临床Ⅱ期研究中。

Lu AF1116对47名健康受试者完成了Ⅰ期（Phase I-15698A）临床试验，该试验是随机、双盲、安慰剂对照、多剂量研究，评估了药物的安全性、耐受性、PK和PD特性。Ⅱ期临床研究计划招募240名患者，主要目的是评估Lu AF1116的两个剂量作为单一疗法与安慰剂相比对精神分裂症患者阴性症状的疗效。

OMS824是Omeros公司在研的抗SZ药物，公司在一项Ⅰ期临床试验中测试了该药与PDE10的结合能力，PET结果显示，在健康受试者的大脑基底神经节中，PDE10的平均占用率为63 %，且没有引发其他PDE10抑制剂所具有的剂量限制副作用。但一项临床前试验结果显示，在接受OMS824最大剂量研究的几只大鼠的药物游离血浆浓度比患者高数倍，这可能导致持续的多巴胺信号抑制，从而产生治疗的累积效应。

OMS824

其他

MIN-101是Minerva Neurosciences公司研发的新型5-HT2A及σ2受体拮抗剂，而对多巴胺受体、毒蕈碱受体、胆碱受体和组胺受体极低或无亲和力，对精神分裂症患者的阴性症状有潜在治疗作用，而不会引起多巴胺能突触后阻断效应。为了研究该药的疗效、安全性及耐受性，研究者开展了一项为期12周的随机双盲安慰剂对照Ⅱb临床研究，共纳入了244名病情已稳定3个月及以上的精神分裂症患者，中位年龄41岁，入组时PANSS量表阴性子量表得分 ≥ 20。经过至少5天的洗脱期后，受试者被随机分入32 mg/d、64 mg/d及安慰剂组，治疗12周。结果显示，两个治疗组均可显著改善阴性症状，与安慰剂组相比，32 mg/d组和64 mg/d组的患者，其PANSS阴性因子得分显著降低，效应大小分别为0.45和0.57。而阳性症状相比于安慰剂无明显改善。耐受性较好，体重增加或其他代谢异常、镇静和锥体外症状对比安慰剂组没有显著改变。

MIN-101

Basmisanil是罗氏研发的GABAA受体α5（GABRA5）亚单位负变构调节剂，该类受体分布在与认知处理相关的离散大脑区域。Basmisanil作为辅助药物与抗精神病药物用于精神分裂症治疗的一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床Ⅱb期研究正在招募中。而此前该药曾对AD和唐氏综合征患者的认知障碍做过临床试验，但均已暂停。

Basmisanil

AVN 211是Avineuro制发的新型高选择性5-HT6受体拮抗剂，用于改善精神分裂症患者的认知能力。一项双盲Ⅱ期临床试验在近50名非典型抗精神病药物治疗稳定的患者中进行，结果显示，AVN 211增加了抗精神病药物疗效并对认知（注意力）有一定作用，且耐受性良好。

AVN 211

表1：临床在研的抗精神分裂症药物

虽然近年来精神分裂症治疗取得了重大进展，但与癌症等其他治疗领域相比，精神分裂症新药的研究进展要慢得多。基于病因、神经生物学和病理学而非症状和体征的诊断新工具的开发、神经可塑性在精神症状出现和发展中作用的深入了解、能验证新靶点和药物疗效的动物模型的建立是目前需要克服的重要障碍。联合用药、长效剂型及新机制新靶点药物是新究的主要方向。针对精神分裂症阴性症状和认知症状的药物已有多个在临床研究中，这些进展将给患者的治疗带来新的希望。

参考资料：

1、Flint J., Munafò M. Schizophrenia: Genesis of a complex disease. Nature, 2014, 511, 412–413.

2、Chen J. C., Cao F., Liu L. F. et al. Genetic studies of schizophrenia: an update. Neurosci Bull, 2015, 31(1): 87-98.

3、Marques T. R., Natesan S., Niccolini F., et al. Phosphodiesterase 10A in Schizophrenia: A PET Study Using [11C]IMA107. Am J Psychiatry. 2016, 173 (7):  714-721.

4、2019年，这20款新药有望获批上市. https://mp.weixin.qq.com/s/YZ0ypnE1PqXL94fVloxRNw.

5、Informa数据库，检索日期：2019-3-19.

6、IMS Health Analytics Link数据库，检索日期：2019年3月19日.

7、Clarivate Analytics Integrity数据库，检索日期：2019年3月19日.

8、数据库，检索日期：2019-3-19.