MAPK通路是癌症中最常见的突变致癌途径之一。尽管RAS突变在MAPK通路改变中最常见，但是相对来说突变较不频繁的通路下游基因（包括RAF和MEK基因），更有希望带来合适的治疗靶点。除针对BRAF V600突变已有获批的治疗方案以外， RAF和MEK的其它基因突变也可能会癌症治疗提供罕见但更加容易控制的靶标。然而，近期的研究已经阐明了MAPK信号通路的复杂性，而且这些基因的各种突变会使相应的蛋白产生截然不同的属性。深度探索RAF和MEK激酶的特定改变，对开发针对这些靶点的有效治疗策略至关重要。
Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路是一条可被广泛激活的有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路，它能将细胞外信号传递入细胞核内，引起细胞内特异蛋白的表达谱变化，从而影响细胞命运。MAPK信号转导是以三级激酶级联的方式进行的，首先MAPKKK受有丝分裂原刺激磷酸化而激活，在此基础上MAPKKK 转而磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK 磷酸化MAPK，使其活化进而转入核内（图1）。MAPK信号通路与许多重要的细胞过程密切相关，该通路失调会导致不受控制的细胞增殖、存活和去分化。在大多数癌症中，MAPK通路存在异常激活。RAS蛋白（KRAS、NRAS、HRAS）属GTPases（鸟嘌呤三磷酸酶）蛋白超家族一员，可作为分子开关激动下游RAF 蛋白激酶（BRAF、CRAF、ARAF）。RAF 蛋白激酶中重要的底物是MEK激酶（MEK1、MEK2）。而MEK激酶只有一个主要的细胞外信号调节激酶ERK。MAPK通路中基因组改变的频率随着其进一步向下游移动而降低：在人类肿瘤中，RAS突变发生率为22%，BRAF突变发生率为7%，MEK突变发生在<1%的病例中，而ERK突变非常罕见。尽管RAS突变在MAPK通路改变中最常见，但是本文将着重介绍RAF和MEK基因突变，期望寻找更有希望治疗方法。
图1：Ras/Raf/MEK/ERK信号传导
RAF突变
BRAF是MAPK信号通路中RAS蛋白下游最常见的突变基因，在7%~10%的癌症中会发生突变。点突变是BRAF中最常见的突变模式，但在某些癌症中也可以观察到基因融合和框内缺失。最近的研究表明，BRAF的不同形式的突变可以产生一系列不同的功能异常。通常情况下，RAF蛋白需要与RAS相互作用才能发生二聚化并且完成随后的激活，其核心功能的异常变化通常是由基因突变改变这种相互作用而驱动的。每种特定的突变如何影响RAF二聚体的形成和功能，对于寻找靶向不同的突变体所需的不同治疗策略至关重要。总之，BRAF突变可分为三类，其中Ⅰ类和Ⅱ类突变体构成了“活化剂（activators）”，Ⅲ类突变体表现为“增强剂（amplifiers）”（图2）。
图2：BRAF突变的分类
Ⅰ类BRAF突变产生BRAF单体信号，与RAS激活无关。它们可以导致高水平的ERK激活，从而导致上游信号的负反馈抑制。因此在Ⅰ类BRAF突变的肿瘤中，RAS-GTP水平较低。Ⅱ类BRAF突变产生与RAS无关的突变BRAF二聚体。它们可以强烈激活ERK，导致上游信号的负反馈抑制以及低水平的RAS-GTP。Ⅲ类BRAF突变导致其对RAS和CRAF结合能力的增强，生成突变型BRAF和野生型CRAF的二聚体。它们会放大RAS的下游信号，主要通过基因突变（RAS突变或NF1缺失）或者RTK（受体酪氨酸激酶）等上游信号激活来增加ERK信号。具有这些突变的肿瘤表现出较高的RAS-GTP水平。
MEK突变
与RAS和BRAF的热点突变不同，影响MEK1和MEK2的突变可以分别发生MAP2K1或者MAP2K2基因上。近期，有研究人员对经常发生的MEK1突变体的功能进行了阐明，他们认为这些突变体可根据功能分为三类：RAF-非依赖型、RAF-调节型以及RAF-依赖型（图3）。
图3：MEK突变的功能分类
上图展示了生理性MAPK信号通路（左）以及MEK突变细胞的信号通路。RAF非依赖型的MEK突变强烈激活ERK并诱导上游信号的负反馈调节。这些突变可以自磷酸化MEK上的调节位点S218和S222。RAF调节型的MEK突变显示出独立的激酶活性，但在活化的RAF存在的情况下，这种活性会进一步增强，强化来自RAF的信号。它们激活ERK信号的程度无法与RAF非依赖型的MEK突变相比，因此对上游信号的负反馈抑制调节要温和许多。RAF依赖型的MEK突变只在激活RAF的情况下增加ERK的激活；它们与RAF结合更紧密，从而增加ERK激活。它们温和地激活ERK，并导致最小的上游信号反馈抑制，通常与上游的激活突变共同发生。
MAPK通路抑制剂
RAF抑制剂
目前批准的RAF抑制剂都是选择性抑制RAF单体（如Ⅰ类，BRAFV600突变）。尽管这些抑制剂，如vemurafenib、dabrafenib和encorafenib，通常被称为“BRAF抑制剂”，但实际上它们对BRAF没有选择性，并且能够以类似的效力抑制ARAF和CRAF。这些抑制剂在BRAFV600突变癌症中的作用是通过抑制BRAF突变单体来实现。事实上，这些抑制剂在缺乏BRAFV600突变的细胞中的作用是复杂的。RAF抑制剂结合至二聚体中的一个RAF原聚体会反式激活另一个原聚体，同时降低药物对另一个原聚体的亲和力。这些抑制剂结合αC螺旋的非活性构象；药物结合稳定了第一个原聚体的非活性构象，并且将另一个原聚体转变成活性构象，这样就会因为位阻的关系无法与药物结合。因此，抑制剂与RAF二聚体中的一个原聚体结合，实际上会通过另一个原聚体的反式激活而导致RAF信号的特殊激活作用。这就需要更高剂量的RAF抑制剂来克服这种负协同效应，并且结合二聚体中的两个原聚体来完全的阻断RAF二聚体信号传导，而这种高剂量无法在病人体内实现。因此，这些药物对RAF信号为二聚体的肿瘤无效。
新型RAF抑制剂的选择性与RAF单体抑制剂不同。所有RAF抑制剂对BRAFV600E均表现出一定程度的优先抑制作用，因为与野生型BRAF相比，BRAFV600E具有较弱的ATP结合亲和力。新型的RAF抑制剂被称为“RAF二聚体抑制剂”，它们以等剂量结合RAF二聚体中的位点。这些药物应该有相应的治疗指数，因为它们抑制突变的RAF二聚体和单体比抑制野生型二聚体更有效力，因此在正常细胞中不会同样程度地抑制MAPK信号。从机制上讲，这些RAF抑制剂有望抑制具有RAF突变二聚体的肿瘤，包括非-V600 BRAF激活突变和BRAF V600肿瘤，这些肿瘤通过基因组改变（如RAS突变/扩增、BRAFV600E扩增或BRAF内含子缺失或剪接变异，这些会导致BRAFV600二聚化）对RAF抑制剂产生耐药性。新一代的RAF抑制剂（如PLX8394）通常被称为“断开剂”，目前在临床Ⅰ期研发阶段。这些药物可以通过干扰含有BRAF的二聚体（包括BRAF-BRAF同源二聚体和BRAF异源二聚体）来抑制信号传导。这些药物对CRAF同源二聚体和含有ARAF二聚体没有效果，可能是由于位于RAF激酶N端的氨基酸残基使这些二聚体稳定性增强。RAF二聚体抑制剂在不同的RAF亚型之间选择性较低，即使在上游RAS活化较强的细胞中也可以抑制RAF信号。由于这些抑制剂在正常细胞和肿瘤细胞中都可以抑制MAPK信号，这些药物的治疗窗口可能比“RAF二聚体断开剂”更窄。在二聚体抑制剂LY3009120的Ⅰ期试验中，剂量增加有限，该化合物的最大耐受剂量对肿瘤ERK磷酸化水平和ERK靶基因表达的影响很小。
MEK抑制剂
许多MEK抑制剂（例如selumetinib和3个已获FDA批准的trametinib、cobimetinib和 binimetinib）都是变构激酶抑制剂。这些化合物与MEK催化位点附近的变构口袋结合，导致构型改变，从而抑制MEK激酶活性。具体来说，药物结合会使MEK采用“封闭”构象，并导致一系列构象改变，这些构象变化将高度保守的谷氨酸残基（Glu114）从活性部位转移开，从而使其无法与保守的催化赖氨酸残基（Lys97）形成临界离子对。MEK变构抑制剂有许多确定的优势，因为它们与MEK上独特的变构口袋结合，而不是与催化位点（与其它激酶具有较高同源性）结合，这些抑制剂对MEK具有高度特异性，因此较少出现脱靶引起的毒性。然而，MEK变构抑制剂也有关键的弱点。尤其是，在上游MAPK信号增加的情况下，许多MEK变构抑制剂抑制MEK激酶活性的能力下降，从而导致MEK活化增加。这可能通过两种潜在机制共同作用而发生。首先，许多MEK抑制剂优先与MEK的非活性形式结合，当MEK处于磷酸化和活化形式时，与MEK抑制剂结合的亲和力降低。如果上游信号增加，会导致MEK磷酸化和活化水平增加，抑制剂与MEK结合的能力就会因此减弱。其次，上游MAPK信号的显著增加，会导致活化的MEK远远超出诱导最大ERK水平所需的剂量。因此，需要相对于基线条件更高浓度的抑制剂来抑制MEK水平。
正因为如此，许多MEK抑制剂产生的原发和继发（例如获得性）耐药机制都涉及到MEK“上游”信号的增加。这与其它靶向药物的典型耐药机制形成鲜明对比，后者往往涉及药物靶标或其“下游”信号水平的改变。MEK抑制剂对MAPK信号自适应反馈再激活非常敏感。在这种情况下，MEK抑制剂对ERK磷酸化的瞬时抑制，导致上游MAPK通路的负反馈抑制减少，从而导致RAS激活增加（通常需要RTK的参与），最终增加RAF介导的MEK磷酸化。因此，在MEK抑制剂治疗后，尽管MEK抑制剂持续存在，但随着时间的推迟，依然会观察到MEK磷酸化显著增加，这种反馈最终导致ERK磷酸化增加。同样，使用RAF和MEK抑制剂联用治疗BRAFV600突变癌症而出现的临床获得性耐药性中，可以观察到MAPK通路的多重上游信号突变，包括KRAS和NRAS突变、BRAFV600等位基因扩增和RTK扩增。这都会导致MEK磷酸化和活化增加，并降低MEK抑制剂的疗效。
然而，不同MEK变构抑制剂之间也存在关键性差异，一些抑制剂可以影响其上游信号活性。例如，trametinib可以通过减少RAF-MEK蛋白复合物的形成，来限制RAF介导的MEK磷酸化。然而，trametinib治疗也能观察到MEK磷酸化的反馈调节，临床上会出现trametinib治疗后，由于上游信号通路突变引起的获得性耐药（如RAS突变）。MEK抑制剂CH5126766可以同时抑制MEK和RAF，因为其与MEK的结合导致其构象改变，干扰了RAF介导的MEK磷酸化，从而使其从RAF-MEK复合物中释放，早期临床数据表明，这种MEK抑制剂对RAS突变肿瘤活性更高，特别是非小细胞肺癌。另外，像MAP855这样的新型MEK抑制剂是ATP竞争性的，并与催化位点结合。这些抑制剂可能对MEK活化状态的差异不那么敏感。
靶向RAF和MEK突变
对BRAFV600癌症患者的预处理和治疗中肿瘤活检的药效学分析表明，要产生临床疗效需要对MAPK信号进行深度抑制。事实上，早期vemurafenib对BRAFV600黑色素瘤的临床试验的药效学研究表明，抑制>80%的ERK活性才能达到治疗效果。因此，治疗MAPK通路异常的肿瘤的首要目标是产生强力且持续的MAPK通路抑制。特别是，必须仔细考虑MAPK通路抑制剂单独或联合使用时的治疗指数，以便在患者可以承受的药物浓度下，实现信号通路的强烈抑制。了解信号生物学的关键特征以及识别和拦截肿瘤细胞维持MAPK信号输出的机制，对于设计有效的治疗策略至关重要（图4、图5）。
RAF突变
I类BRAF突变（BRAFV600）
目前，RAF单体抑制剂，包括三种经FDA批准的药物vemurafenib、dabrafenib和encorafenib，这一直是治疗BRAFV600突变型癌症的核心策略。这些药物具有相对较宽的治疗窗口，因为在BRAFV600肿瘤细胞中，BRAF信号是单体，而正常细胞的RAF信号是二聚体。正常组织中ERK信号的反常激活是这些药物导致增生性皮肤病变（如角化棘皮瘤）的原因，RAF抑制剂与MEK抑制剂联合使用可以改善治疗效果，减轻皮肤毒性，并降低这些增生性皮肤病变的发生率。
然而，不完全通路抑制或通路重新激活是RAF抑制剂的主要问题。RAF抑制剂治疗后，反馈抑制引起的RTK信号的释放，导致了RAF抑制剂耐药二聚体的快速生成，并导致了对RAF抑制剂的适应性耐药。联合使用RAF和MEK抑制剂可提高疗效，因为MEK抑制可抑制ERK再活化。在具有高基础RTK信号的组织中，适应性耐药最为明显。在结直肠癌中，EGFR信号的再激活会限制RAF抑制剂的活性，EGFR抑制剂与RAF或RAF/MEK抑制剂的联用可以显示出更高的疗效。
在接受高风险BRAFV600黑色素瘤切除术的患者中，联合使用RAF和MEK抑制剂可以降低复发风险，因此该方案可能可以根除一些患者的微转移。然而，在转移的情况下，几乎所有患者最终都对RAF抑制剂治疗产生耐药性。耐药性通常由增加RAF二聚化的突变介导，例如RAS突变或扩增、BRAFV600扩增、BRAF剪接变异、增加的RTK信号以及增加ERK活化的MEK突变。另外，MEK抑制剂治疗后，依然会出现重新激活ERK信号的突变，这就导致RAF抑制剂与目前的MEK抑制剂联合使用也不是最佳的治疗选择。最新数据表明，ERK抑制剂可能更好的抑制ERK信号，并且具有更好的克服常见获得性耐药的能力。新一代RAF抑制剂（可能与MEK或ERK抑制剂联合使用），是否在治疗BRAFV600肿瘤中发挥关键作用，这将需要进一步的临床研究，而这些联合用药的治疗指数将是疗效的关键。尽管MEK和ERK抑制剂联用被认为有毒性作用，但RAF和ERK组合的首次研究目前正在进行中（NCT02974725）。
图4：针对不同BRAF突变的治疗策略
II类BRAF突变
与Ⅰ类BRAF突变不同，Ⅱ类突变对RAF单体抑制剂如vemurafenib不敏感。由于这些药物在临床上可达到的剂量下只结合二聚体中一个原聚体，因此它们在含有这些突变二聚体的信号通路中不能充分地抑制ERK信号。针对Ⅱ类突变的一种临床策略是使用新型RAF抑制剂，例如RAF二聚体抑制剂或RAF二聚体断开剂。这些抑制剂能干扰活化BRAF二聚体的信号传导，并能抑制这些模型中的MAPK信号传导。由于新一代RAF抑制剂最近才进入临床，目前尚不清楚这些药物是否可以治疗具有Ⅱ类BRAF突变的癌症。另一种可能的策略是阻断Ⅱ类BRAF突变下游的MAPK信号。事实上，MEK抑制剂可以在II类BRAF突变的临床前模型中保持抑制MAPK信号的能力，但这种方法的临床经验是有限的。同样的，ERK抑制剂也是一种下游MAPK阻断的替代方法。ERK1/2激酶抑制剂ulixertinib的一项试验，纳入28例非-V600 BRAF突变患者。在活化的非-V600 BRAF突变的患者中可以观察到临床反应，这些患者包括BRAFL597Q肺癌、BRAFL458W胆囊癌、BRAFG469A头颈癌和BRAFG469A小肠癌。总的来说，33%（15例中的5例）的Ⅱ类BRAF突变患者对ulixertinib有部分反应。然而，在10例Ⅲ类BRAF突变患者中没有观察到反应。尽管需要进一步的临床研究，但这些早期数据表明，MAPK通路的下游信号抑制可能是某些含有Ⅱ类BRAF突变的癌症的有效临床策略，而具有高RAS激活的Ⅲ类BRAF突变的细胞中的反馈再激活减弱了这种方法的效果。
III类BRAF突变
同样地，Ⅲ类BRAF突变对RAF单体抑制剂（如vemurafenib）也不敏感。对于突变BRAF/野生型RAF二聚体，RAF抑制剂与二聚体中突变BRAF的结合会导致野生型RAF的转录激活。因此，RAF单体抑制剂在这些突变存在时不能抑制MAPK信号。
MAPK信号的下游抑制剂（即MEK和ERK抑制剂）在存在Ⅲ类突变时可以抑制MAPK信号。然而，MAPK下游信号的抑制是否足以达到治疗肿瘤的临床效应，以及是否需要在肿瘤中同时靶向RTK信号都尚不清楚。如上所述，肿瘤中含有Ⅲ类BRAF突变的患者对ERK抑制剂ulixertinib没有反应，可能是因为这些肿瘤中高RAS激活减弱了ERK抑制剂的作用。
因此，对于具有Ⅲ类BRAF突变的肿瘤，有希望的策略是以Ⅲ类突变作为“信号增强剂”的上游信号为靶点。这在具有野生型RAS和显性RTK信号的肿瘤中最容易实现。例如结直肠癌的Ⅲ类BRAF突变，与抗EGFR抗体应用的敏感性增加和生存率提高有关。因此，靶向RTK可能是一种有效且易于操作的针对Ⅲ类BRAF突变肿瘤的治疗策略。由于肿瘤并不仅仅具有单一的显性RTK，可能接收多重RTK的信号，阻断上游信号的另一种方法是使用SHP2抑制剂，后者阻断了多重RTK的关键共同效应器靶点。SHP2抑制剂近期已进入临床研究。另外，同时针对下游ERK激活（使用MEK或ERK抑制剂）和上游信号传导（使用RTK或SHP2抑制剂）的联合治疗方法可能成为潜在的具有这些突变的癌症的治疗策略。
RAF融合以及框内缺失激活
BRAF和CRAF（RAF1）融合主要导致C端RAF激酶结构域融合到具有二聚结构域的N端伴侣上，导致独立于RAS的二聚化，并且激活RAF激酶活性。因此，RAF单体抑制剂对BRAF或CRAF融合无效。事实上，RAF单体抑制剂可能通过二聚体伴侣的反式激活来诱导BRAF和CRAF融合结构的反常激活。“特殊断开剂”RAF抑制剂，例如PLX8394，不会导致BRAF融合的特殊激活，并且可以通过破坏含有BRAF的二聚体来抑制激酶活性。但是，PLX8394不能抑制来自CRAF融合二聚体的信号传导，并且在这种情况下会导致CRAF信号的反常激活。在临床前模型中，一些RAF二聚体抑制剂可以破坏来自BRAF和CRAF融合的信号。因此，RAF二聚体抑制剂值得在这种情况下进一步探索。
此外，在多个临床案例中，观察到下游信号MEK抑制剂可能具有治疗作用。事实上，用MEK抑制剂trametinib治疗含有BRAF融合的黑色素瘤患者已经观察到临床反应。用ERK抑制剂抑制下游MAPK信号也值得考虑用于BRAF融合癌症的治疗。
类似地，BRAF β3–αC环框内缺失也会导致BRAF激酶活化，并且对RAF单体抑制剂不敏感。特别是，一些RAF抑制剂，如优先结合非活性“αC-out”构象的vemurafenib，对这些突变体结合受损，在活性“αC-in”构象中受到限制。然而，RAF二聚体抑制剂以及RAF抑制剂如果可以与“αC-in”构象结合，就可以在这些模型中发挥效应。此外， MEK（或ERK）抑制剂的下游信号抑制可以有效地抑制由这些突变体驱动的MAPK信号。最近的一份报告详细描述了一例KRAS野生型胰腺癌患者，其β3–αC环中存在BRAF框内缺失，该患者接受trametinib治疗并获得临床疗效。有趣的是，当患者对trametinib产生获得性耐药时，在无细胞DNA（cfDNA）中检测到三个MEK2突变，这表明该癌症高度依赖于MAPK信号传导，并通过通路重激活而变得耐药。值得注意的是，随后的ERK抑制剂治疗会导致这些cfDNA中MEK2突变的水平显著降低。因此，尽管需要进一步的临床试验，但这些数据表明MEK或ERK抑制剂的下游信号抑制可能成为具有这些突变的癌症的治疗策略。
MEK突变
不同的MEK突变体对目前批准的MEK抑制剂具有不同的敏感性，它们都是MEK变构抑制剂。然而，所有的MEK突变体似乎都对一类新的ATP竞争性MEK激酶抑制剂保持敏感，这种抑制剂可以结合催化位点或ERK。这些数据表明，在临床上靶向MEK突变的肿瘤需要考虑ERK激活的机制。
图5：针对不同MEK突变的治疗策略
RAF-非依赖型MEK突变
RAF-非依赖型突变体对变构MEK抑制剂，如trametinib、cobimetinib、binimetinib和selumetinib不敏感，因为这些药物优先结合到MEK1的非活性“αC-out”构象。这些MEK变体的β3–αC环短框内缺失抑制了活性“αC-in”构象中的激酶，降低了MEK变构抑制剂的结合亲和力。然而，这些突变体对结合催化位点的新型ATP竞争性MEK抑制剂保持敏感。这些变体还保持了对下游ERK抑制剂的敏感性。
RAF-调节型MEK突变
临床前研究表明，RAF-调节型MEK突变可能保留对MEK抑制剂的敏感性，因为这些抑制剂在具有这些突变的临床前模型中，可以抑制MAPK信号。有临床证据表明，某些RAF-调节型MEK突变（即MEK1K57突变）可能表现出对MEK抑制剂的临床反应。一位患有RAS野生型结直肠癌的患者，对抗EGFR抗体西妥昔单抗的长期缓解之后，出现了一种MEK1K57T突变，从而产生获得性耐药。在抗EGFR治疗中添加MEK抑制剂trametinib，可以使MEK1K57T突变肿瘤病变消退，并且在序列cfDNA中MEK1K57T的可检测变异等位基因频率显著降低。
然而，也有临床证据表明，MEK抑制剂可能无法克服RAF-调节型MEK突变。用RAF和MEK抑制剂联用治疗BRAFV600突变的黑色素瘤和结直肠癌后出现的获得性耐药中，已经发现了部分这类突变。由于这些突变体的活性可以通过增加的RAF介导的磷酸化来增强，自适应反馈调节可能会使MEK抑制剂在持续的上游信号的作用下效果变差。
ERK抑制剂可能成为克服这些突变的一种潜在的治疗策略。临床前研究表明，ERK抑制剂在这些MEK突变的存在下仍然有效。最近的一项研究表明，RAF和MEK抑制剂联合使用不能抑制含有MEK1K57和MEK1F53突变的BRAFV600结直肠癌细胞的体外生长，但ERK抑制剂单独使用或RAF和ERK抑制剂联合使用可以完全抑制其体外生长。
RAF-依赖型MEK突变
MEK和ERK抑制剂具有抑制由这类MEK突变驱动的MAPK信号的能力，因此可能会成为一种潜在的治疗策略。然而，这些MEK突变体通常认为是“信号增强剂”，并在多数情况下与上游激活突变共存，常见的是BRAFV600突变。因此，靶向上游优势信号，并结合MEK或ERK的下游阻断可能是一种最佳方法。例如，在同时存在这类突变的BRAFV600癌症中，RAF抑制剂与MEK或ERK抑制剂的联用可能是最佳选择。
总结
MAPK通路在人类癌症中起着关键作用，可以通过多种不同的机制在多数癌症中被不当激活。然而，由于MAPK通路的复杂生物学信号，以及下游通路成分如RAF和MEK的不同突变，会产生截然不同的信号特性。近年来，关于MAPK信号通路的生物化学和功能学的深入探索，为创造新的治疗手段奠定基础。同时，未来针对RAF或MEK突变的新治疗策略的临床试验应包括详细的药效学评估，通过配对的预处理和治疗中的肿瘤活检，以确定针对不同靶点的治疗方法的特定疗效。总的来说，对特定的RAF和MEK突变的信号特征的深入理解对于开发有效疗法至关重要。
参考文献
1、Rona Yaeger and Ryan B. Corcoran. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discovery, Published OnlineFirst February 15, 2019
2、陈建勇, 王聪, 王娟等. MAPK信号通路研究进展. 中国医药科学, 2011, 1(8), 32-34