日本药事制度（开拓日本市场业务的先行程序）
1、日本的法规体系
开拓日本市场业务的同时，也必须要理解日本的药事制度。上个月我们分享过一篇有关《日本药事法及GMP法规体系》的文章，今天，我们再回顾并深入了解一下。
首先，由不同的制定者根据法令的分类和目的建立了日本的法规体系。笔者在此列举了药事相关的法规分别对应哪一类的法。
1.1法令的种类（药事相关法规的对应类别）
①法律：通过国会制定，与宪法・条約并行是法律体系的最高点。
⇒【药机法】
②政令：为了实施宪法及法律规定的法令，有的是依据法律的委任，由内阁制定。
⇒【药事法施行令】
③省令：各省大臣根据法律或政令的施行，或者受上级特别委任所发布的命令，由各省制定・修订及废止。
⇒【药机法施行规则：GMP省令、GQP省令、GVP省令】
④告示：是指官方机构根据法律规定将需要公式的内容广而告之的行为。
⇒【告示】
⑤通知：是指对行政官庁所辖的各机关所发出的指示，乃至上级对下级组织下达的通知等，主要是有关法令的解释、运用、行政执行的方针的内容。
⇒【局长通知】
⑥事事务务联络：重要性及紧急性等低于通知，是以命令那个或公示传达的形式。
⇒通知等的补充・修改、Q&A 等
即形成了现行的金字塔式法规体系图（图1），金字塔尖“宪法”至高无上，神圣不容违。因此，塔尖下面的各类法令法规，究其根本也是不能违反、超越宪法的。
2、日本GMP相关法规的发展史
日本的药事法规之中，GMP省令明确规定了有关从事医药品等生产活动必须按照药机法、严格遵守GMP所需要执行的具体内容。笔者整理了日本GMP从引入概念到法制化、乃至相关基准的制定/修订的时间发展顺序。
另外，GMP省令将于2019年进行再次修订。
昭和49年（1974）：「有关医药品的生产管理及质量管理的基准（GMP）」行政指
导下开始实施
昭和55年（1980）：GMP省令施行（GMP的法制化）
平成6年 （1994）：GMP成为许可必要条件（GMP省令修订）
平成8年 （1996）：验证基准施行
平成12年（2000）：验证基准部分修订
平成16年（2004）：有关医药品及医药部外品的生产管理及质量管理基准的省令（新GMP）
平成17年（2005）：验证基准修订
平成25年（2013）：GMP施行通知修订（含验证基准）
平成31年（2019）：GMP省令计划修订
药品的生产，开始依据药机法，遵守各种省令、规则、指南等，进入法规模式化（图2）管理。
当前日本药典的最新版是第十七修订版，并于2017年12月1日颁布了第一增修订本。执行过渡期至2019年5月31日止。
3、如何解读日本的GMP？
那么，日本的GMP应该如何解读呢？即使是反反复复研读省令内容，相信很多人仍然会存在很多疑惑。想学习、了解日本GMP的各位可以通过获取如下资料的方式配套阅读。尤其「GMP事例集（2013年）」是一本Q&A宝典，上面汇集了所遇到的各种难题以及如何解决的方案，有兴趣的话推荐阅读一下。
★「有关医药品及医药部外品生产管理及质量管理基准的省令的运用」
（ 厚生劳动省医药食品局监视指导・麻药对策课长通知、药食监麻发0830第1号、平成25 年／2013年8 月30 日）
http://www.it-asso.com/gxp/regulations/T130830I0020.pdf
★「PIC/S GMP指南的活用技巧」
（事务联络、平成29年／2017年8月9日）（随時会修订要注意！）
https://www.pmda.go.jp/files/000160404.pdf
★GMP事例集（2013年）
http://www.it-asso.com/gxp/regulations/gmp-jireisyu_2013.pdf
4、开拓日本市场业务时的流程
先介绍一下日本对药品的定义、药品制造业的许可分类、许可必要条件的概况以及开始药品生产之前的流程。
4.1 药品的定义
在日本，法律对药品的定义如下：
1号：日本药典中收载的药品；
2号：用于人体或者动物体的疾病诊断、治疗或预防目的的药品，非器械器具、牙科材料、医疗用品及卫生用品（以下称「器械器具等」。）（除医药部外品）；
3号：用于对人体或动物体的构造或机能产生影响目的的药品，非器械器具等（除医药部外品及化妆品）。
4.2 生产/进口药品的必备条件
生产4.1所述药品时，必须先取得药品制造业许可。
但由于日本官方无法直接颁发《医药品制药业许可》给海外的制药厂家，海外的制造所需要根据《外国制造所认定申请》先取得场地认定。认定时需提供必要的书面材料进行申请。通常该阶段无需GMP核查便可在PMDA进行认定、注册。认定、注册的情况（图3）PMDA官网有登载并更新，可以随时下载。
https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/foreign-mfr/0003.html
仅仅取得了上述的场地认定仍然无法生产/进口药品。需要在具体产品的技术评审过程中，进一步接受GMP合规性调查，结果被判定为“符合”时方可开始生产/进口药品。
此外，药品制造业存在多种许可类别（图4）。申请者需要根据本公司生产的产品类型取得不同类别的许可。海外的制造所也同样适用。
原料药须遵守「原料药等注册原簿（MF）」的注册制度。同样，仅注册了MF的产品也是无法生产/进口的。MF在被制剂厂家引用激活时，官方机构会执行GMP合规性调查。
MF注册情况（图5）在PMDA的官网也有登载。
4.3 GMP合规性调查如何达到“符合”？
①制造所的厂房、设备必须要符合药局等构造设备规则。
②申请者（法人时还需包括具体执行董事）不属于无资格事项所规定的内容。
③配备生产负责人（若海外制造所，相当于EU-QP／QualifiedPearson）
④有关适用GMP的医药品，必须符合有关医药品及医药部外品的生产管理及质量管理标准的法令（GMP省令）。
GMP省令规定：除明确指定生产管理者（QP）之外，还须设置下图所示各个岗位负责人（图6）。不仅要设立相应负责人，还必须在官方执行的GMP合规性调查中获得“符合”。无论日本国内制造所，还是海外制造所，都必须按照相同标准（日本GMP）接受审计。
有关日本GMP合规性调查的概要、实施方法、如何顺利通过等要点及其他内容，我们后续会分享。
4.4 何谓生产管理者（日本）？
生产管理者，同中国的质量授权人基本相似，必须要用执业药师专业性的眼光站在更高的角度确保严格按照GMP来实施生产。此外，产品质量的回顾过程中，定期或不定期地对有关产品质量的结果、情况等进行核查、分析，通过核查分析来判断产品是否在良好的管理状态下进行生产、是否有改善的余地等。
GMP省令第5条是有关生管理者的规定。
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生产管理者，必须履行如下职责。 － 综括开展与生产管理及质量管理相关的活动（以下称「生产・质量管理活动」｡）管理、组织并监督其实施情况； 二 出现质量缺陷或对其他产品的质量产生重大影响或潜在风险时，应及时采取应急措施并跟踪其进展，根据需要及时指示整改工作； ２ 生产管理者履行职责时，单位或公司不得阻挠、干涉。 |
＜参考资料＞
Ø医药品医疗器械等法（药机法：日英对照）
http://www.japaneselawtranslation.go.jp/law/detail/printID=&re=01&id=2766&vm=03
Ø有关医药品及医药部外品的生产管理及质量管理基准的省令（GMP省令）http://www.tokyo-eiken.go.jp/assets/pharma/hinshitu/gqp_file/gmp_shorei.pdf
Ø有关医药品及医药部外品的生产管理及质量管理基准的省令GMP省令英文版）
http://www.piis.pref.mie.lg.jp/dat/pdf/10002560_003.pdf
Ø药局等构造设备规则局等
http://www.pref.kanagawa.jp/cnt/f764/p8791.html
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